本發(fā)明專利技術(shù)屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及它們的鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明專利技術(shù)首次明確地描述了合成手性的(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的方法;并且用了一種溫和的方法來進(jìn)行最后一步的脫甲基反應(yīng)，并且提高了脫甲基的合成收率；且該方法得到的產(chǎn)品的單一手性異構(gòu)體的含量幾乎達(dá)到100%。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并噁嗪-9-醇類物質(zhì)及其鹽酸鹽 ...的制作方法
本專利技術(shù)屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及的是，IObR)-3, 4, 4a, 5,6, IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪-9-醇和, IObR) -9-甲氧基-3，4，4a, 5，6，IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪及它們的鹽酸鹽的合成，它們是正電子藥物-(+)-PHNO和 - (+) -F-PHNO的關(guān)鍵前體化合物和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。
技術(shù)介紹
, IObR)-3, 4，4a, 5，6，IOb-六氫 _2H_ 萘并 噁嗪 _9_ 醇及其鹽酸鹽，其是正電子藥物 - (+) -PHNO和 - (+) -F-PHNO的關(guān)鍵前體化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下權(quán)利要求1 , 10bR)-9-甲氧基-3，4，4a, 5，6，IOb-六氫 _2H_ 萘并 噁嗪的制備方法，包括以下步驟 1)N2或氬氣保護(hù)下，將叔丁醇鉀、乙醚和醇類溶劑回流反應(yīng)f IOh ;冷卻到(T10°C，開始滴加入7-甲氧基-I-萘滿酮和亞硝酸異戊酯的乙醚溶液，I. 5^5h加完，隨后反應(yīng)3 20h，得到化合物1，其中7-甲氧基-I-萘滿酮亞硝酸異戊酯叔丁醇鉀=1:廣1.5:2 4 (摩爾比)；2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟5)、6)和7)中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水中的任意一種。3.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟5)、6)、7)8)和9)中所述非質(zhì)子溶劑是CH2C12、CHC13、CCl4U, 2- 二氯乙烷、1，2- 二溴乙烷、四氫呋喃、乙醚、1，4- 二氧六環(huán)、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜、N，N 二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物。4.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟I)和5)中所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一種或幾種的混合物。5.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)所述的催化劑為Pd/C、Pd/BaSO4 或 Pd (OH) 2/C。6.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟4)所述的拆分劑選自 (S)-(+)-ci-甲氧基苯乙酸、(R)-(-)-a-甲氧基苯乙酸、(R)-⑴-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(_)-a-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸中的任意一種。7., IObR) -9-甲氧基-3，4，4a, 5，6，IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪鹽酸鹽的制備方法，將, IObR)-9-甲氧基-3，4，4a，5，6，IOb-六氫-2H-萘并噁嗪溶于無水醇類溶劑中，加入鹽酸的醇類溶液，制得，IObR)-9-甲氧基-3，4，4a，5,6, IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪鹽酸鹽，所述醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一種或幾種的混合物。8., IObR)-3，4，4a, 5，6，IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪-9-醇的制備方法，步驟包括=N2或者氬氣保護(hù)下將，IObR)-9-甲氧基_3，4，4a, 5，6，IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪溶于酸中或者非質(zhì)子溶劑，加入脫甲基試劑，于-78 200°C反應(yīng)r80h,冷卻后開始加入水，再用堿調(diào)pH，將體系的pH調(diào)到堿性，室溫?cái)嚢鑖 12h后，得到, IObR)-3，4，4a, 5，6，IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪-9-醇，化合物 10 與脫甲基試劑的摩爾比1:廣15，所述的脫甲基試劑是吡啶鹽酸鹽，三溴化硼的二氯甲烷溶液，甲硫氨酸或氫溴酸的水溶液或酸溶液，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水中的任意一種，所述非質(zhì)子溶劑是CH2C12、CHC13、CC14、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜、N, N 二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物；廣zZ'、或- 酸或細(xì)'!子濯銳學(xué)基α9., 10bR)-3, 4，4a, 5，6，IOb-六氫 _2H_ 萘并 噁嗪 _9_ 醇鹽酸鹽的制備方法，包括將, IObR)-3，4，4a, 5，6，IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪-9-醇，溶于無水醇類溶劑中，加入鹽酸的醇類溶液，再加入醚類溶劑，冷卻、攪拌析晶f 12h，過濾，濾餅抽干，得到, IObR) -3，4，4a, 5，6，IOb-六氫-2H-萘并 噁嗪-9-醇鹽酸鹽，所述醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一種或幾種的混合物。10.一種制備, IObR) -9-甲氧基-3, 4, 4a, 5, 6, IOb- TK氫 _2H-蔡并 噁嗪的中間體，具有如下結(jié)構(gòu)全文摘要本專利技術(shù)屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并噁嗪-9-醇和,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并噁嗪及它們的鹽酸鹽的合成方法。本專利技術(shù)首次明確地描述了合成手性的,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并噁嗪-9-醇和,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并噁嗪的方法;并且用了一種溫和的方法來進(jìn)行最后一步的脫甲基反應(yīng)，并且提高了脫甲基的合成收率；且該方法得到的產(chǎn)品的單一手性異構(gòu)體的含量幾乎達(dá)到100%。文檔編號(hào)C07D265/34GK102898397SQ20121036337公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日專利技術(shù)者桂媛, 徐志紅, 張思偉, 高云虎 申請(qǐng)人:江蘇華益科技有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
(4aR,10bR)？9？甲氧基？3,4,4a,5,6,10b？六氫？2H？萘并[1,2？b][1,4]噁嗪的制備方法，包括以下步驟：1）N2或氬氣保護(hù)下，將叔丁醇鉀、乙醚和醇類溶劑回流反應(yīng)1~10h；冷卻到0~10℃，開始滴加入7？甲氧基？1？萘滿酮和亞硝酸異戊酯的乙醚溶液，1.5~5h加完，隨后反應(yīng)3~20h，得到化合物1，其中7？甲氧基？1？萘滿酮：亞硝酸異戊酯：叔丁醇鉀=1:1~1.5:2~4（摩爾比）；2）N2或氬氣保護(hù)下將步驟1）所得化合物1加入到醚類溶劑中溶解，加入Boc2O酸酐，催化劑，0？40℃下通入氫氣反應(yīng)4~24h，得到化合物2，其中化合物1與催化劑的摩爾比為1:0.01~1，化合物1與Boc2O的摩爾比為1:2~5；3）將步驟2）所得化合物2溶于醇類化合物中，冷卻至0？10℃，開始投入硼氫化鈉固體，加畢升至室溫反應(yīng)1~6h，得到化合物3，其中化合物2與硼氫化鈉的摩爾比為1:1~25；4）將步驟3）所得化合物3和手性拆分劑縮合的得到化合物4，經(jīng)柱分離得到單一構(gòu)型的手性固體化合物5，其中化合物3與手性拆分劑的摩爾比為1:2~3；5）將步驟4）所得化合物5溶于醇類溶劑中，加入堿升溫至回流反應(yīng)0.5h~6h，旋去醇類后加入水，用溶解性較好的非質(zhì)子溶劑萃取，旋干，結(jié)晶處理得化合物6，化合物5和堿的摩爾比為1:1~20；6）N2或者氬氣保護(hù)下，干燥非質(zhì)子溶劑中加入步驟5）所得化合物6，加入三氟乙酸于1？35℃下反應(yīng)1？20h，反應(yīng)完畢加入堿調(diào)節(jié)pH，用非質(zhì)子溶劑萃取，有機(jī)相干干燥旋干，用結(jié)晶處理得到手性的純品化合物7，其中化合物6和三氟乙酸的摩爾比為1:1~50；7）將步驟6）所得化合物7溶于干燥的非質(zhì)子溶劑中，加入堿的水溶液，冷卻至0？10℃開始滴加鹵代乙酰鹵化合物的非質(zhì)子溶劑溶液，加畢升至室溫反應(yīng)2h~8h后，倒入冷水中，用非質(zhì)子溶劑萃取，旋干得到化合物8，化合物7和鹵代乙酰鹵的摩爾比為1:1~7，所述的鹵代乙酰鹵中的鹵元素選自Cl、Br或I；8）N2或者氬氣保護(hù)下，干燥非質(zhì)子溶劑中，加入60%或80%的氫化鈉（質(zhì)量體積百分比），冰水冷卻，將步驟7）所得化合物8溶于非質(zhì)子溶劑，開始滴入，滴加時(shí)內(nèi)溫控制在0~10℃，加畢30？40℃反應(yīng)0.5~12h，后倒入冰水或者飽和氯化鈉溶液中，用非質(zhì)子溶劑萃取，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，干燥，旋干得到化合物9，所述化合物8與氫化鈉的摩爾比為1:2~10；9）氮?dú)饣蛘邭鍤獗Ｗo(hù)下，干燥的醚類溶劑冷卻至0？10℃，加入氫化鋁鋰，向體系中滴加入步驟8）所得化合物9的醚類溶液，加畢升溫至回流反應(yīng)2~24h，冷卻淬滅反應(yīng)，過濾濾餅用非質(zhì)子溶劑洗滌，有機(jī)相合并用水或者飽和氯化鈉洗滌，干燥劑干燥，旋干后得到化合物10，所述化合物9與氫化鋁鋰的摩爾比為1:1~10；FDA00002192368800011.jpg,FDA00002192368800012.jpg,FDA00002192368800013.jpg,FDA00002192368800021.jpg,FDA00002192368800022.jpg,FDA00002192368800031.jpg,FDA00002192368800032.jpg,FDA00002192368800033.jpg,FDA00002192368800041.jpg...
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：桂媛，徐志紅，張思偉，高云虎，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇華益科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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