一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，該鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片由含藥片芯、半透膜包衣層和釋藥孔三部分組成：藥物片芯由重量比為140~160份鹽酸曲唑酮、10-90份滲透壓促進(jìn)劑、40-106份填充劑、5-15份崩解劑、1-9份粘合劑、和4-10份潤(rùn)滑劑組成；包衣膜由重量比為8.7-19份半透膜包衣材料和0.4-3份塑化劑組成。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片能夠有效持續(xù)釋放藥物達(dá)24小時(shí)，并且前12小時(shí)內(nèi)釋放速度接近于恒速，藥物釋放徹底。該藥物一天只用給藥一次，服用方便。此外，其制備工藝簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片。
技術(shù)介紹
抑郁癥是一種患病率高、嚴(yán)重危害人類(lèi)身心健康、具有高自殺風(fēng)險(xiǎn)的精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要特征，由生物、社會(huì)、心理等多種因素所致。由于現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快和強(qiáng)烈的競(jìng)爭(zhēng)壓力，致使抑郁癥發(fā)病率逐年增加并且發(fā)病年齡日趨年輕化，已成為危害人類(lèi)身心健康的常見(jiàn)病。鹽酸曲唑酮是一種非典型的四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，它能阻斷5-HT (5-羥色胺)的重吸 收，其代謝產(chǎn)物又具有拮抗5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁效果。由于它能選擇性阻斷Hl受體和α 腎上腺受體，從而產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜和催眠作用馬祖峰等，黑龍江醫(yī)學(xué)，2007，31卷，5期371。目前市面上銷(xiāo)售的鹽酸曲唑酮制劑，多數(shù)為普通片劑(50mg/片，日劑量為50-200mg)，平均一天需要給藥2-3次。由于鹽酸曲唑酮具有倦睡、視力模糊、出汗、肌肉疼痛、胃腸道反應(yīng)等副作用精神醫(yī)學(xué)雜志，2010年，第23卷，第4期，314頁(yè)，頻繁服用對(duì)工作和生活會(huì)造成極大不便。近20年來(lái)，口服長(zhǎng)效制劑如緩釋制劑、控釋制劑的開(kāi)發(fā)逐漸成為藥物制劑領(lǐng)域的熱點(diǎn)。根據(jù)2010版藥典二部《緩釋、控釋和遲釋制劑研究指導(dǎo)原則》規(guī)定緩釋制劑是指“口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或治療的制劑”;控釋制劑是指“口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或治療的制劑”?？梢钥闯隹蒯屩苿┮笏幬镝尫潘俣容^緩釋制劑的釋放速度更加恒定，即以零級(jí)速度釋放。相關(guān)研究也報(bào)道，從釋藥規(guī)律上講控釋制劑是定時(shí)定量釋放藥物，血藥濃度恒定；而緩釋制劑為一級(jí)速率釋放，按一定比例釋放，釋藥絕對(duì)量及血藥濃度隨時(shí)間變化。從釋藥精度上講，控釋制劑能?chē)?yán)格控制血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過(guò)程影響，而緩釋制劑對(duì)血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間要求欠嚴(yán)，比常規(guī)制劑稍好，為控釋制劑的過(guò)渡產(chǎn)物潘振民，中國(guó)藥業(yè)，1996，第11期，26頁(yè)。由此可以看出，控釋制劑能夠更好地控制藥物釋放，釋放是不受時(shí)間影響的恒速釋藥，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，即“峰谷”波動(dòng)更小，直至基本吸收完全，減小藥物不良反應(yīng)，提高患者的順應(yīng)性。滲透泵制劑就是控釋制劑中的一種，它一般由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和釋藥孔等組成，以滲透壓作為釋藥能源?？诜撍幹笪改c道水分透過(guò)半透膜進(jìn)入片芯使藥物溶解，藥物溶解后產(chǎn)生的滲透壓可透過(guò)半透膜使水分源源不斷的進(jìn)入片芯，并且由于半透膜內(nèi)容積的限制，藥物的近飽和濃度溶液又不斷的通過(guò)釋藥孔移向片外，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外。滲透泵制劑不但能夠控制釋藥速度，在一定時(shí)間內(nèi)達(dá)到零級(jí)釋放(以恒定的速度釋藥)，并且其釋藥速度幾乎不受腸胃道PH的影響，個(gè)體差異較小。滲透泵制劑一般分為有單層滲透泵和雙層滲透泵兩種，單層滲透泵的工藝更為簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求更容易得到滿足。US4975284中就公開(kāi)了一種鹽酸曲唑酮滲透泵制劑(US4975284中實(shí)施例10)。我們針對(duì)該公開(kāi)配方，根據(jù)輔料常規(guī)用量設(shè)計(jì)了不同配比的制劑實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所制備出的上述鹽酸曲唑酮滲透泵制劑其24小時(shí)的釋放度均不理想，存在釋放不徹底的問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)一種能在一定時(shí)間內(nèi)以緩慢地恒速或接近恒速釋藥，藥物釋放徹底，并且制備工藝簡(jiǎn)單的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋制劑，對(duì)于提高患者使用該藥物的順應(yīng)性，以及進(jìn)一步提升該藥物的療效都具有顯著的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)目的在于提供一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片。本專(zhuān)利技術(shù)鹽酸曲唑酮滲透泵片控釋效果較好，有效持續(xù)時(shí)間達(dá)到24小時(shí)，一天只用給藥一次，并且在2-12小時(shí)內(nèi)釋放速度接近于恒速，基本符合零級(jí)釋放特征(即恒速釋放，表現(xiàn)為釋放曲線近乎為一條直線)。該鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片藥物釋放徹底，并且制備工藝簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)?！け緦?zhuān)利技術(shù)的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片由含藥片芯、半透膜包衣層和釋藥孔三部分組成藥物片芯由重量比為14(Γ160份鹽酸曲唑酮、10-90份滲透壓促進(jìn)劑、40-106份填充劑、5-15份崩解劑、1-9份粘合劑、和4-10份潤(rùn)滑劑組成；包衣膜由重量比為8. 7-19份半透膜包衣材料和O. 4-3份塑化劑組成。以上和下文所述份為重量份，重量可以用任何重量單位表示如毫克、克、公斤、噸等。本專(zhuān)利技術(shù)所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，所述滲透壓促進(jìn)劑是低分子糖類(lèi)，優(yōu)選為乳糖、蔗糖、甘露醇中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選為甘露醇；填充劑是聚氧乙烯、聚氧乙烯同微晶纖維素、乳糖、糊精類(lèi)、淀粉及其衍生物、山梨醇、甘露醇中一種或一種以上的混合物；崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或一種以上的混合物；粘合劑是聚維酮Κ30、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙級(jí)甲基纖維素中一種或一種以上的混合物；潤(rùn)滑劑是硬脂酸富馬酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、聚乙二醇中一種或一種以上的混合物；半透膜包衣材料是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一種或者一種以上的混合物，優(yōu)選醋酸纖維素；塑化劑是鄰苯二甲酯類(lèi)、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類(lèi)中一種或者一種以上的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酯、聚乙二醇1500或者聚乙二醇4000中一種或一種以上的混合物。本專(zhuān)利技術(shù)通過(guò)大量試驗(yàn)獲知使用上述滲透壓促進(jìn)劑、填充劑、崩解劑、粘合齊U、潤(rùn)滑劑、半透膜包衣材料以及塑化劑所制備出的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片都能夠使藥物在一定時(shí)間內(nèi)緩慢地恒速或接近恒速釋放。本專(zhuān)利技術(shù)所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，優(yōu)選為藥物片芯由重量比為140-160份鹽酸曲唑酮、10-90份甘露醇、40-106份聚氧乙烯、5-15份交聯(lián)聚維酮、1_9份聚維酮Κ30、3-9份二氧化硅、1-6份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為8. 7-19份醋酸纖維素、0-1. 5份鄰苯二甲酸二乙酯、O. 20-3份聚乙二醇1500組成。本專(zhuān)利技術(shù)所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，進(jìn)一步優(yōu)選為藥物片芯由重量比為150份鹽酸曲唑酮、30-90份甘露醇、40-100份聚氧乙烯、9-15份交聯(lián)聚維酮、1_9份聚維酮Κ30、3-6份二氧化硅、1-3份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為9-13份醋酸纖維素、o-l. 5份鄰苯二甲酸二乙酯、和O. 4-0. 75份聚乙二醇1500組成。本專(zhuān)利技術(shù)所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，更優(yōu)選為藥物片芯由重量比為150份鹽酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份交聯(lián)聚維酮、9份聚維酮K30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為13份醋酸纖維素、O. 6份聚乙二醇1500、I. 5份鄰苯二甲酸二乙酯組成。本專(zhuān)利技術(shù)所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，其特征在于釋藥孔可以一孔也可以多孔，其大小優(yōu)選為O.本專(zhuān)利技術(shù)通過(guò)大量試驗(yàn)得知當(dāng)采用機(jī)械或激光在藥片的一面打一個(gè)孔和在不同面打3個(gè)孔或者在同一面打3個(gè)孔，經(jīng)過(guò)釋放度檢測(cè)，其釋放度的誤差范圍 不超過(guò)5%，因此打孔的數(shù)量對(duì)藥物的釋放影響較小。本專(zhuān)利技術(shù)所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片可通本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，由含藥片芯、半透膜包衣和釋藥孔三部分組成，其特征在于藥物片芯由重量比為140~160份鹽酸曲唑酮、10？90份滲透壓促進(jìn)劑、40？106份填充劑、5？15份崩解劑、1？9份粘合劑、和4？10份潤(rùn)滑劑組成；包衣膜由重量比為8.7？19份半透膜包衣材料和0.4？3份塑化劑組成。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，由含藥片芯、半透膜包衣和釋藥孔三部分組成，其特征在于藥物片芯由重量比為14(Γ160份鹽酸曲唑酮、10-90份滲透壓促進(jìn)劑、40-106份填充劑、5-15份崩解劑、1-9份粘合劑、和4-10份潤(rùn)滑劑組成；包衣膜由重量比為8. 7-19份半透膜包衣材料和O. 4-3份塑化劑組成。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述滲透壓促進(jìn)齊IJ是低分子糖類(lèi)；填充劑是聚氧乙烯、聚氧乙烯同微晶纖維素、乳糖、糊精類(lèi)、淀粉及其衍生物、山梨醇、甘露醇中一種或一種以上的混合物；崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或一種以上的混合物；粘合劑是聚維酮Κ30、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙級(jí)甲基纖維素中一種或一種以上的混合物；潤(rùn)滑劑是硬脂酸富馬酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、聚乙二醇中一種或一種以上的混合物；半透膜包衣材料是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一種或者一種以上的混合物；塑化劑是鄰苯二甲酯類(lèi)、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類(lèi)中一種或者一種以上的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述滲透壓促進(jìn)劑為乳糖、蔗糖、甘露醇中的一種或一種以上的混合物；更優(yōu)選為甘露醇。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述半透膜包衣材料為醋酸纖維素。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述塑...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：柯尊洪，張坤，鄭強(qiáng)，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：