本發明專利技術公開了一種1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的人工合成方法，以小分子醇類物質為溶劑，以L-2,4-二氨基丁酸二鹽酸鹽和原乙酸三甲酯為原料，合成1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸。本發明專利技術的合成工藝步驟簡單，反應時間短，易于控制，環境污染小，收率高，適于工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種具有生理活性的環狀氨基酸的合成方法，具體地說是I,4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽的人工合成方法。
技術介紹
I, 4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸(L-ectoine，CAS 號96702-03-3)是在極端嗜鹽外硫紅螺菌屬的光合紫細菌Halochloris中發現的一種新的氨基酸，結構為環狀，具有一個手性碳原子。該氨基酸是耐鹽微生物為維持滲透壓平衡而在細胞內產生的一種相容性溶質。體內外研究表明1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸能通過體內合成和體外轉運兩種途徑·在細胞內累積，調節細胞內外滲透壓平衡。在苜蓿中華根瘤菌等菌株中還可以誘導菌株與滲透壓有關基因的產生表達，使其合成自身的相容性溶質，如海藻糖、谷氨酸鹽等。I, 4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸對酶、DNA、細胞膜等生物大分子具有保護作用，對一些不穩定的酶，如乳酸脫氫酶等保護作用顯著，與常見的相容性溶質脯氨酸、甜菜堿相比具有顯著的優越性。1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸可以發揮與分子伴侶相似的作用，能夠識別錯誤折疊的蛋白質，并且抑制蛋白質聚合體的形成。I, 4，5，6-四氫-2-甲基-4- B密唳羧酸的滲透壓調節作用及穩定蛋白質水合層，保護酶、DNA等生物大分子和細胞膜結構的作用，可以幫助細胞及動植物抵抗冷凍、干旱、高溫、高鹽、輻射等各種不利環境。在農業、食品、醫藥、化妝品等領域具有廣泛的應用前景。專利文獻W00219978公開了 1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸在口腔護理中的應用，專利文獻DE102004016129公開了其在皮膚護理及疾病預防中的應用。專利文獻W02006097263公開了其在治療及預防胃腸道疾病中的應用。最新研究表明，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸對慢性阻塞性肺病、腎炎、糖尿病腎病等均具有一定的治療作用。I, 4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸廣泛的用途及潛在的商業價值受到了廣泛關注，其合成方法也得到了不斷的改進。其最初的批量生產技術被稱為“細菌擠奶”技術，在鹽濃度高的環境下誘導細菌合成并蓄積1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸，再在低滲透壓環境下使其釋放1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸，通過循環性的升高和降低鹽濃度，獲得目標產物，產率為3. 3g/L/h。該方法工藝復雜，生產不具備連續性，較高的鹽濃度會對反應容器具有腐蝕性，并且合成的產物受到1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸濃度閾值的限制，濃度達到一定值，合成會受到顯著抑制，因此該合成方法工藝復雜，產率較低。日本專利文獻JP-A-03031265公開了一種以甲醇鈉做為堿人工化學合成1,4, 5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的方法，該方法很容易引起1，4，5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸手性中心的消旋，其分離純化需要采用制備液相的方式，成本較高，不易工業化生產。美國專利文獻US20110178292公開了一種以2，4- 二氨基丁酸，原甲酸三甲酯為原料合成1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的方法，其工藝最后幾步過程需要經過制備液相分離制備，涉及成本高，工業化困難的缺點。目前采用的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸人工合成方法多數存在分離純化的難題，在分離純化過程中造成1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的損失。因此，急需一種工藝簡單、易于控制質量且適于大工業生產的1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的人工化學合成工藝。
技術實現思路
針對上述現有技術，本專利技術提供了一種1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽的人工合成方法。本專利技術是通過以下技術方案實現的 一種1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟將原料L-2, 4- 二氨基丁酸二鹽酸鹽和原乙酸三甲酯加入醇類溶劑中，加熱使溶液溫度升至50 120°C，回流I 6小時，回流結束后將反應液降溫至0 40°C，蒸干溶劑，得粗產物；將粗產物以甲醇和乙酸乙酯重結晶純化得1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽精品。所述原料L-2，4-二氨基丁酸二鹽酸鹽和原乙酸三甲酯的摩爾比為1:1 10。所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一種，用量為每I摩爾原料L-2, 4- 二氨基丁酸二鹽酸鹽用5 40 ml。所述重結晶過程中甲醇和乙酸乙酯的體積比為I :4 10，所述重結晶過程中甲醇的用量為每I摩爾原料L-2，4- 二氨基丁酸二鹽酸鹽用10 80 ml。本專利技術的合成工藝，方法簡單，產率高，制備時間短，適于大規模生產；本制備方法所此采用的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽純化方法可顯著減少純化過程中1,4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽的損失。具體實施例方式下面結合實施例對本專利技術作進一步的說明 實施例I人工合成1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽的制備方法步驟如下將原料L-2, 4-二氨基丁酸二鹽酸鹽Immol和原乙酸三甲酯3mmol加入IOml甲醇中，加熱使溶液溫度升至70°C，回流5. 5小時，回流結束后將反應液降溫至30°C，蒸干溶劑，得粗產物；將粗產物以15ml甲醇和90ml乙酸乙酯重結晶純化得1，4，5，6-四氫_2_甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽精品。用標準品作為對照，采用高效液相色譜對1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽合成量進行測定，結果表明，按照1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量計算，方法合成1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽的產率為90. 6%。采用核磁共振和質譜對產物進行定性鑒別，確定為1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸，數據如下1H-匪R (D2O, 600MHz) : S 4. 21 (1H, t) ; 3. 17 3. 19 (1H, m) ; 3. 37 3. 39 (1H, m);2.04 2. 06 (2H, m)ESI-MS (M/Z) 142. 8 。實施例2人工合成1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸鹽酸鹽的制備方法 步驟如下將原料L-2, 4- 二氨基丁酸二鹽酸鹽Immol和原乙酸三甲酯6mmol加入7ml乙醇中，加熱使溶液溫度升至80°C，回流4小時，回流結束后將反應液降溫至15°C，蒸干溶齊U，得粗產物；將粗產物以32ml甲醇和288ml乙酸乙酯重結晶純化得1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽精品。用標準品作為對照，采用高效液相色譜對1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽合成量進行測定，結果表明，按照1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量計算，本方法合成1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸鹽酸鹽的產率為95. 2%。采用核磁共振和質譜對產物進行定性鑒別，確定為1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸，數據如下1H-匪R (D2O, 600MHz) : S 4. 21 (1H, t) ; 3. 17 3. 19 (1H, m) ; 3. 37 3. 39 (1H, m);2. 04 2. 06 (2H, 本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種1,4,5,6?四氫?2?甲基?4?嘧啶羧酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：將原料L?2,4?二氨基丁酸二鹽酸鹽和原乙酸三甲酯加入醇類溶劑中，加熱使溶液溫度升至?50～120℃，回流1～6小時,?回流結束后將反應液降溫至0～40℃，蒸干溶劑，得粗產物；將粗產物以甲醇和乙酸乙酯重結晶純化得1,4,5,6?四氫?2?甲基?4?嘧啶羧酸鹽酸鹽精品。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：厲保秋，袁強，陳明魯，
申請(專利權)人：濟南環肽醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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