用于降低眼內壓的腺苷A1激動劑與非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑的組合型組合物制造技術

本發明專利技術在此提供了一種藥物組合物或一種試劑盒，包括非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑與腺苷A1受體激動劑的組合。在此還提供了一種使用這種組合或試劑盒在受試者中降低眼內壓（IOP）的方法。在一個具體實施方案中，在此提供了噻嗎洛爾與化合物A的組合，該噻嗎洛爾是以商標TimopticTM銷售的。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請本申請要求了2010年3月19日提交的美國臨時申請號61/315,731的優先權。貫穿本說明書引用的任何專利、專利申請、以及參考文獻的內容特此通過引用以其全文結合。
在此提供了一種藥物組合物或一種試劑盒，包括非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑與腺苷A1受體激動劑的組合。在此還提供了一種在受試者中使用這種組合或試劑盒來降低眼內壓（IOP）的方法。在一個具體實施方案中，在此提供了馬來酸噻嗎洛爾與化合物A的組合，該馬來酸噻嗎洛爾是以商標TimopticTM銷售的。
技術介紹
青光眼是指一組視神經病變，其特征在于視網膜神經節細胞損失和視神經萎縮，其結果是視野損失。該疾病是世界范圍內不可逆失明的主要原因，并且是繼白內障之后第二大導致失明的主要原因。臨床試驗已經證明了升高的眼內壓（IOP）是青光眼的一個主要風險因素，并且已經驗證了降低IOP在青光眼治療中的作用。根據以下三個參數對青光眼進行分類：1)根本原因，即原發性（特發性）或繼發性（與一些其他的眼或全身性病況相關）；2)前房角的狀態，即開角（流出的水狀液到小梁網的通道暢通）或閉角（窄角；小梁網因周邊虹膜與角膜并置而阻塞）；以及3)長期性，即急性或慢性。雖然具有清楚的病因學的繼發性形式的青光眼確實存在（例如假鱗片樣剝脫和色素性播散），但最常見的青光眼形式是原發性開角型青光眼（POAG）。高眼壓癥（OHT）是一種IOP升高但尚未觀察到青光眼性結果的病況（貝爾（Bell）,2005）。高眼壓癥研究證明了，患有OHT的患者具有10%的在5年內發展成青光眼的總風險，并且這一風險可以通過降低IOP的醫學治療機構而減半。因此，對于對這類病癥有效的治療仍然存在需要。專利技術概述在第一個方面，在此提供了眼用組合，包括i)腺苷A1受體激動劑和ii)非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內壓。在一個實施方案中，該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑選自噻嗎洛爾、左布諾洛爾或倍他洛爾。在另一個實施方案中，該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑類似物是噻嗎洛爾。在一個實施方案中，該腺苷A1受體激動劑選自式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽；其中A是-CH2OH、-(CH2)nONO2或-CH2OSO3H；其中n=1-6；B和C是-OH；D是A和B相對于彼此是反式的；B和C相對于彼此是順式的；C和D相對于彼此是順式或反式的；R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3到7元單環雜環、-8-12元雙環雜環、-C3-C8單環環烷基、-C3-C8單環環烯基、-C8-C12雙環環烷基、-C8-C12雙環環烯基、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、或-(CH2)n-芳基；R2是-H、鹵基、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、或-NH-N=C(R6)R7；R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環雜環)、-(CH2)n-(8-12元雙環雜環)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)、或-C≡C-芳基；R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環雜環)、-(CH2)n-(8-12元雙環雜環)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-亞苯基-(CH2)nCOOH、或-亞苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；并且R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環雜環)、-(CH2)n-(8-12元雙環雜環)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、或-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)；并且各n獨立地是在從1到5范圍內的整數。在某些實施方案中，該組合包括這樣的式(I)的化合物，其中A是-(CH2)nONO2；R1是-3到7元單環雜環、-C3-C8單環環烷基、或-C8-C12雙環環烷基；R2是-H或鹵基；并且C和D相對于彼此是反式的。在一些實施方案中，該組合包括這樣的式(I)的化合物，其中R1是-C3-C8單環環烷基；并且R2是-H。在某些實施方案中，該組合包括這樣的式(I)的化合物，其中n是1。在另一個實施方案中，該式I的化合物選自：化合物A硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯，化合物B硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯，化合物C硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯鈉，化合物D硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(6-(四氫呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯，化合物E硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯，化合物F硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(雙環-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯，化合物G硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯鈉化合物H硝酸((2R,3S,4R,5R)-本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.03.19 US 61/315,7311.眼用組合，包括i)腺苷A1受體激動劑和ii)非選擇性β-腎上
腺素能受體阻斷劑，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內壓。
2.如權利要求1所述的組合，其中該非選擇性β-腎上腺素能受
體阻斷劑選自噻嗎洛爾、左布諾洛爾、或倍他洛爾。
3.如權利要求1所述的組合，其中該非選擇性β-腎上腺素能受
體阻斷劑是噻嗎洛爾。
4.如權利要求1所述的組合，其中該腺苷A1受體激動劑選自式
(I)的化合物
或其藥學上可接受的鹽；
其中
A是-CH2OH、-(CH2)nONO2或-CH2OSO3H；其中n=1-6；
B和C是-OH；
D是
A和B相對于彼此是反式的；
B和C相對于彼此是順式的；
C和D相對于彼此是順式或反式的；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3到7元單環雜環、-8-12元雙環
雜環、-C3-C8單環環烷基、-C3-C8單環環烯基、-C8-C12雙環環烷基、
-C8-C12雙環環烯基、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、-(CH2)n-(C3-C8單環
環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、
或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、鹵基、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、
-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、
或-NH-N=C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環雜
環)、-(CH2)n-(8-12元雙環雜環)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、
-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)、
-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)、或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環雜
環)、-(CH2)n-(8-12元雙環雜環)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、
-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)、
-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-亞苯基
-(CH2)nCOOH、或-亞苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單
環雜環)、-(CH2)n-(8-12元雙環雜環)、-(CH2)n-(C3-C8單環環烷基)、
-(CH2)n-(C3-C8單環環烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環環烯基)、或
-(CH2)n-(C8-C12雙環環烷基)；并且各n獨立地是在從1到5范圍內的整
數。
5.如權利要求4所述的組合，
其中
A是-(CH2)nONO2；
R1是-3到7元單環雜環、-C3-C8單環環烷基、或-C8-C12雙環環烷
基；
R2是-H或鹵基；并且
C和D相對于彼此是反式的。
6.如權利要求5所述的組合，
其中
R1是-C3-C8單環環烷基；并且
R2是-H。
7.如權利要求5所述的組合，
其中
n是1。
8.如權利要求4所述的組合，其中該式I的化合物選自
化合物A
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基
四氫呋喃-2-基)甲酯，
化合物B
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二
羥基四氫呋喃-2-基)甲酯，
化合物C
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基
四氫呋喃-2-基)甲酯鈉，
化合物D
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(6-(四氫呋喃-3-基氨基)-9H-嘌
呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯，
化合物E
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基
四氫呋喃-2-基)甲酯，
化合物F
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(雙環-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯，
化合物G
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二
羥基四氫呋喃-2-基)甲酯鈉，以及
化合物H
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二
羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
化合物I
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)四氫
呋喃-3,4-二醇（N6環戊基腺苷（CPA））
化合物J
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-氯-6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)
四氫呋喃-3,4-二醇（N6環戊基腺苷（CCPA））；
或其藥學上可接受的鹽。
9.如權利要求1所述的組合，其中該腺苷A1激動劑是化合物A，
即硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四
氫呋喃-2-基)甲酯，或其藥學上可接受的鹽。
10.如權利要求1到9中任何一項所述的組合，其中將該A1激動
劑施用到該受試者的眼睛中，與將該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑
施用到該受試者的該眼睛中同時地、分開地或相繼地進行。
11.如權利要求1所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的

\t眼睛施用從1到4次約0.05mg/ml到約7.0mg/ml的A1激動劑以及約
1到2滴的2.5mg/ml的非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑來實現的。
12.如權利要求11所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的
眼睛施用從1到2次約20-700μg的A1激動劑來實現的。
13.如權利要求11所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的
眼睛施用從1到2次約20-350μg的A1激動劑來實現的。
14.如權利要求1到13中任何一項所述的組合，其中該A1激動
劑和該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑是以一滴或多滴的滴眼劑形
式局部地給予到該受試者的該眼睛中的。
15.權利要求1到14...

【專利技術屬性】
技術研發人員：諾曼·N·基姆，威廉·K·麥克維卡，托馬斯·G·麥考利，
申請(專利權)人：伊諾泰克制藥公司，
類型：
國別省市：