表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途，以及使用表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括但不限于聚合物和低聚物作為抗微生物劑和作為矯正法用于與肝素療法有關(guān)的出血并發(fā)癥的藥物用途。本發(fā)明專利技術(shù)還公開了新型表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物、新型聚合物和低聚物的組合物，包括藥物組合物、以及設(shè)計(jì)和合成表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及使用表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括聚合物和低聚物作為抗微生物劑和作為矯正法用干與肝素療法有關(guān)的出血并發(fā)癥的藥物用途。本專利技術(shù)還涉及新型表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其組合物，包括藥物組合物。
技術(shù)介紹
細(xì)菌抗藥性是目前全世界所面臨的重要健康問題?，F(xiàn)在在許多人類病原體中常常看到多藥抗性(Hiramatsu，K.等人，J. Antimicrob. Chemother. 40 :311-313,1998 ；Montecalvo, M. A.等人，Antimicro. Agents Chemother. 38 :1363-1367,1994 ；Butler,J. C.等人，J.1nfect. Dis. 174 :986-993,1996 ；Lyytikainen, 0.等人，J. Hosp.1nfect. 31 41-54，1995)，而且耐藥性醫(yī)院感染的發(fā)生頻率快速增長(zhǎng)。在有些美國(guó)醫(yī)院中，醫(yī)院病原體，諸如屎腸球菌(E. faecium)和不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)物種，已經(jīng)獲得了多重抗藥性決定因子，而且事實(shí)上不能用目前的抗微生物劑治療(Threlfall，E. J.等人，Lancet347 :1053-1054，1996 ；Bradley, J. S.和 Scheld，ff. M. , Clin.1nfect. Dis. 24 (增刊2) :S213-221，1997)。細(xì)菌抗藥性目前已經(jīng)達(dá)到了流行的比例，而這要?dú)w咎于種種抗生素治療的濫用，包括過度使用(Monroe, S.和 Polk, R., Curr. Opin. Microbiol. 3 :496-501,2000)、亞治療水平的不當(dāng)服藥(Guillemot，D.等人，JAMA279 :365_370，1998)、和在動(dòng)物食物中作為抗微生物生長(zhǎng)促進(jìn)物的濫用(Lathers，C. M.，J. Clin. Pharmacol. 42 :587-600,2002)。生物恐怖主義的威脅進(jìn)一歩提供了開發(fā)新型抗生素的推動(dòng)力，特別是針對(duì)它們難以形成抗性細(xì)菌菌株的抗生素。制藥科學(xué)界面對(duì)這種挑戰(zhàn)，集中于開發(fā)新的抗生素藥物。然而，許多這樣的工作涉及合成已知藥物的類似物，諸如頭孢菌素和喹諾酮，它們盡管在短時(shí)間內(nèi)可能有用，但是不可避免的也將遭遇細(xì)菌抗藥性，變得無效。抗細(xì)菌藥物目前占據(jù)傳染病藥物市場(chǎng)的約 65% (Global Information, ((The world market for ant1-1nfectiveseries:Volume I1:The world market for antibacterial medications》，KaloramaInformation，2003)。由此，通過新機(jī)制發(fā)揮作用的治療有效抗微生物藥將提供經(jīng)濟(jì)和人類健康利益。在最初發(fā)現(xiàn)天蠶殺菌肽和爪蟾抗菌肽后，抗微生物肽已經(jīng)成為數(shù)目較多且還在增長(zhǎng)的一類生物學(xué)關(guān)注化合物(Zasloff, M.，Curr. Opin. Tmmuno1. 4 :3_7，1992 ；Zasloff,M.，Trends Pharmacol. Sc1. 21 :236_238，2000)。這些化合物代表了許多物種針對(duì)微生物的第一道防線，包括植物、昆蟲、蠕蟲、和哺乳動(dòng)物(Boman，H. G.，Immunol. Rev. 173 :5-16,2000 ；Hancock, R. E.和 Lehrer, R.，Trends Biotechnol. 16 :82-88,1998)。在啼乳動(dòng)物中，由皮膚、粘膜表面和嗜中性粒細(xì)胞生成并分泌這些肽。存在許多不同類型的天然宿主防衛(wèi)妝(Zasloff, M. , Curr. Opin.1mmunol. 4 :3_7,1992 ；Zasloff, M. , Trends Pharmacol.Sc1. 21 :236-238,2000 ；Steiner,H.等人，Nature，292 :246-248,1981 ；Ganz,T.等人，Eur.J. Haematol. 44 :1_8，1990 ；Tang, Y. Q.等人，Science286 :498-502,1999 ；Ganz, T.等人，J. Clin.1nvest. 76 :1427-1435,1985 ；Landon, C.等人，Protein Sc1. 6 :1878-1884，1997 ；Zhao, C.等人，F(xiàn)EBS Lett. 346 :285-288,1994 ；Peggion, E.等人，Biopolymers (PeptideScience)43 :419-431,1998 ；Dempsey, C. E. , Biochim.Biophys. Acta 1031 143-161,1990)，但是通常大多含有20-40個(gè)氨基酸殘基，并且采取附圖說明圖1所示兩親性ニ級(jí)結(jié)構(gòu)。盡管在極其多個(gè)物種中發(fā)現(xiàn)了宿主防衛(wèi)肽，而且它們由許多不同序列組成，但是它們的生理化學(xué)特性非常相似。它們采取兩親性構(gòu)造，帶正電荷的基團(tuán)聚集在ニ級(jí)結(jié)構(gòu)的ー側(cè)，且疏水性基團(tuán)聚集在對(duì)側(cè)表面。例如，爪蟾抗菌肽和有些其它天然存在抗細(xì)菌肽含有帶正電荷的氨基酸和大疏水矩。盡管這些肽在其鏈長(zhǎng)度、疏水性和電荷分布中展示可觀的變異，但是它們具有在疏水性環(huán)境中，例如細(xì)胞表面或者天然或合成膜，采取a-螺旋構(gòu)象的高度傾向(Oren, Z.和 Shai, Y.，Biopolymers (Peptide Science) 47 :451-463, 1998)。疏水性和親水性側(cè)鏈在其氨基酸序列中的周期性分布容許疏水性和親水性側(cè)鏈聚集在由螺旋形成的圓柱體的相對(duì)側(cè)面?？梢詫⑦@些結(jié)構(gòu)描述為表面兩親性的，不管ニ級(jí)結(jié)構(gòu)是螺旋或片型折疊。事實(shí)上，是整體生理化學(xué)特性而非精確序列在負(fù)責(zé)這些肽的生物學(xué)活性(Zasloff, M. , Curr. Opin. TmmunoI 4 :3_7，1992 ；Zasloff, M. , Trends Pharmacol.Sc1.21 :236-238,2000 ；Hancock,R. E.和Lehrer，R. , Trends Biotechnol. 16 :82-88,1998 ；DeGrado, ff. F.等人，J. Amer. Chem. Soc. 103 :679-681,1981 ；DeGrado, ff. F.，Adv. Prot.Chem.39 :51-124,1988 ；Tossi, A.等人，Biopolymers55 :4-30,2000 ；Merrifield, E. L.等人，Int. J. Pept. Protein Res. 46 :214-220,1995 ；Merrifield, R. B.等人，Proc. Natl.Acad. Sc1. (USA)92 :3449-3453,1995)。因?yàn)槭钦w兩親性而非具體序列、ニ級(jí)結(jié)構(gòu)或手性與這些肽的抗微生物活性最有關(guān)聯(lián)，所以看來任何合適的兩親性物質(zhì)(不必是a -螺旋或^ -折疊)都將具有抗微生物特性。這些陽(yáng)離子和兩親性抗微生物肽的細(xì)胞毒性還是對(duì)細(xì)菌特異的，超過對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性。這種特異性本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式Ia的低聚物或其可接受的鹽：Rl?A1?s?A2?s?Al?R2????(Ia)，其中：Al和A2獨(dú)立地是任選取代的間?亞苯基，其中：Al被一種極性基團(tuán)取代，A2未被取代；s是?C≡C?；Rl是溴或碘；R2是Rl；極性基團(tuán)是選自下組的極性基團(tuán)：胍基甲基、胍基乙基、氨基甲基、氨基乙基和氨基乙基氨基羰基。

【技術(shù)特征摘要】
2004.01.23 US 60/538,2701.式Ia的低聚物或其可接受的鹽R1-A1-S-A2-S-A1-R2 (Ia),其中A1和A2獨(dú)立地是任選取代的間-亞苯基，其中A1被一種極性基團(tuán)取代，A2未被取代； s 是 _C = C_ ；R1是溴或碘；R2 是 R1 ;極性基團(tuán)是選自下組的極性基團(tuán)狐基甲基、狐基乙基、氣基甲基、氣基乙基和氣基乙基氣基擬基。2.權(quán)利要求1的低聚物或其可接受的鹽，其中A1進(jìn)一步被非極性基團(tuán)取代，其中所述的非極性基團(tuán)是正戊氧基。3.權(quán)利要求1的低聚物，它是下列結(jié)構(gòu)式之一...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：W·F·德格拉多，劉大慧，G·N·圖，M·L·克萊恩，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：賓夕法尼亞州大學(xué)理事會(huì)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：