【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及體內補體級聯的激活。尤其是，本專利技術提供了能夠結合C3蛋白并抑制補體激活的肽和模擬肽。
技術介紹
說明書自始至終引用各種出版物，包括專利、公開的申請、技術文獻和學術文章。這些引用的每篇出版物在此全部引入作為參考。說明書中未完全引用的出版物的完全引證列在說明書的結尾。補體系統是對抗外來病原體的第一道免疫防線。其通過經典的、旁路的或凝集素途徑的激活引起過敏毒性(ana phy I a t ox i c)肽C3a和C5a產生和C5b_9膜攻擊復合體形成。補體成分C3在所有三個途徑的激活中起著重要作用。補體途徑C3轉變酶引起的C3激活及其隨后附著于靶表面引起膜攻擊復合體裝配，并最終引起靶細胞損害或裂解。C3是獨特的，因為它具有提供多重不同配體結合位點的豐富的構造，所述位點在免疫監視和免疫反應途徑中很重要。不適當的補體激活可以引起宿主細胞損害。補體牽連幾種病態，包括各種自身免疫疾病，并且已經發現其促進另外的臨床病癥，例如成人呼吸綜合征、心臟病發作、異種移植后排斥和燒傷損害。還已發現補體介導的組織損傷是由生物不相容情況，例如經受透析或心肺分流術的患者遭遇的情況引起的。補體介導的組織損傷通過膜攻擊復合體直接介導，和通過產生C3a和C5a間接介導。這些肽通過它們對各種細胞，包括嗜中性白細胞和肥大細胞的影響而引起損害。在體內，對C3和C5激活步驟的補體調節通過血漿和膜蛋白來提供。血漿蛋白抑制劑是因子H和C4結合蛋白，而位于細胞表面的調節膜蛋白是補體受體l(CRl)，衰變加速因子(DAF)和膜輔因子蛋白(MCP)。這些蛋白通過促進多亞基復合物解離和/或通過蛋...
【技術保護點】
一種抑制補體激活的化合物，包含具有下述序列的肽：Xaa1?Cys?Va?l?Xaa2?G?ln?Asp?Xaa3?G?ly?Xaa4?H?i?s?Arg?Cys?Xaa5(SEQ?ID?NO：26)；其中：Xaa1是Ile、Val、Leu、Ac?Ile、Ac?Val、Ac?Leu或包含Gly?Ile的二肽；Xaa2是Trp或Trp的類似物，其中Trp的類似物與Trp相比疏水特性增加，條件是，如果Xaa3是Trp，則Xaa2是Trp的類似物；Xaa3是Trp或在其吲哚環上包含化學修飾的Trp的類似物，其中化學修飾增加吲哚環的氫鍵能；Xaa4是His、Ala、Phe或Trp；Xaa5是L?Thr、D?Thr、Ile、Val、Gly、包含Thr?Asn或Thr?Ala的二肽、或包含Thr?Ala?Asn的三肽，其中L?Thr、D?Thr、Ile、Val、Gly或Asn中任何一個的羧基末端?OH任選被?NH2替代；并且兩個Cys殘基通過二硫鍵相連。
【技術特征摘要】
2005.11.28 US 60/740,2051.一種抑制補體激活的化合物，包含具有下述序列的肽Xaal-Cys-Va l_Xaa2_GIn-Asp-Xaa3-G ly_Xaa4_H i s-Arg-Cys-Xaa5(SEQ ID NO :26)； 其中 Xaal 是 lie、Val、Leu、Ac-Ile、Ac-Val、Ac-Leu 或包含 Gly-Ile 白勺二肽； Xaa2是Trp或Trp的類似物，其中Trp的類似物與Trp相比疏水特性增加，條件是，如果Xaa3是Trp，則Xaa2是Trp的類似物； Xaa3是Trp或在其吲哚環上包含化學修飾的Trp的類似物，其中化學修飾增加吲哚環的氫鍵能；Xaa4 是 His、Ala、Phe 或 Trp ； Xaa5 是 L_Thr、D-Thr> lie、Val、Gly、包含 Thr-Asn 或 Thr-Ala 的二 妝、或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L_Thr、D-Thr, lie、Val、Gly或Asn中任何一個的羧基末端-OH任選被-NH2替代；并且 兩個Cys殘基通過二硫鍵相連。2.權利要求I的化合物，其中Xaa2參與與C3的非極性相互作用。3.權利要求I的化合物，其中Xaa2參與與C3的非極性相互作用，和Xaa3參與與C3的氫鍵鍵合。4.權利要求I的化合物，其中Xaa3參與與C3的氫鍵鍵合。5.權利要求I的化合物，其中Xaa2的色氨酸類似物包含鹵代色氨酸。6.權利要求5的化合物,其中鹵代色氨酸是5-氟代-L-色氨酸或6-氟代-L-色氨酸。7.權利要求I的化合物，其中Xaa2的色氨酸類似物在色氨酸第5位包含低級烷氧基或低級燒基取代基。8.權利要求7的化合物...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·D·蘭姆布里斯，M·卡特拉加達，
申請(專利權)人：賓夕法尼亞州大學理事會，
類型：發明
國別省市：
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