本文描述了與Ｃ３ｂ表位結合的組合物，以及使用所述組合物的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及抗原結合分子，這些分子結合的新表位，以及使用這類分子的方法。背景 衰老相關性黃斑變性(AMD)是一種進行性疾病，是65歲以上美國人視力喪失 和致盲的主要原因。AMD主要影響黃斑，黃斑是視網膜的一部分，負責閱讀或駕駛所需 的高視敏度。大部分AMD患者在疾病的早期階段的特征是出現視網膜胞外沉淀，稱為脈 絡膜小疣(Drusen)。脈絡膜小疣是細胞碎片、炎癥介體和胞外基質組分的視網膜細胞 外沉淀。AMD后期表現為干形和濕形，都與視力喪失相關。干形AMD也稱為地圖狀萎縮 (geographicatrophy)，在檢眼鏡檢中表現出與視網膜色素上皮(RPE)缺失相應的界限分 明的區域。濕形AMD與脈絡膜新血管發生有關，導致布魯赫膜喪失完整性，以及視網膜內的 血管生長，通常發生出血。上述血液泄露導致視網膜細胞永久性損傷而相繼死亡，并導致中 央視力中的盲點。先天性人系統包括補體通路。補體通路幫助抵抗化膿性細菌感染，連接了先天性 和適應性免疫；以及處理免疫復合體產物和炎癥損傷。補體是有多于30種蛋白質的系統， 涉及在血漿和細胞表面的級聯反應。補體系統及其補體組分涉及多種免疫過程。例如，補 體C5b-9復合體，也稱為膜攻擊復合體(MAC)的終末復合物，在通過誘導膜滲透性破壞導致 細胞死亡中扮演了重要的角色。近期的工作證實，補體組分C3和C5是AMD患者的脈絡膜小疣的主要組分(Mull ing，R.F.等人，(2000)FASEB J 14,835-46) 上述因子以及膜攻擊復合體(MAC)C5b_9和 其他急性期反應物蛋白在覆蓋RPE細胞的脈絡膜小疣中的存在，已被認為涉及觸發MAC的 補體激活和形成(Johnson，L等人，(2001)Exp Eye Res 73,887-896) 因此，不斷增加的證 據證明，補體組分不僅僅只是先天性免疫介體。已經處方營養干預來抑制干形AMD向濕形AMD的發展。目前，唯一 FDA批準的濕 形AMD治療包括光動力學治療(PDT)、抗VEGF適體(adtamer)，例如培加尼布，和抗VEGF抗 體ranibizumab。通常向已經承受嚴重視覺喪失的患者施用這些藥物或療法。仍然需要開發AMD的有效療法來取代或補充現有療法。特別的，需要可以提供早 期檢測、預防或恢復視覺喪失的治療。概述本專利技術涉及補體組分C3b的表位、C3b結合分子，以及生產和使用所述分子的方 法。專利技術還提供與C3b結合的分子(即，C3b結合分子)，特別是與人C3b表位結合的抗體 及其部分，以及調節至少一種補體蛋白，或調節補體旁路和/或經典補體通路所調節的細 胞活性。在整個說明書中，“補體通路”或“補體”表示補體旁路或經典補體通路。在一個方面，水平被調節的補體組分蛋白是過敏毒素(anaphylotoxin)、因子H、 因子P、因子B、C3或C5轉化酶；C3分解產物例如C3a、C3b、iC3b和C3d，C5分解產物C5a 和C5b ；MAC，和MAC依賴性產生的補體副產物。在另一個方面，專利技術的結合分子調節補體蛋白的酶活性。在一些方法中，被調節的酶活性是C3和/或C5轉化酶活性，C3向C3a和C3b的轉化，C5向C5a和C5b的轉化，以及 C5b-9的形成。在另一個方面，專利技術的特征是調節受試者中的補體蛋白的產生水平。方法包括，向 受試者施用C3b結合分子，所述分子調節一種或多種下列生物活性(a)抑制因子P結合C3 轉化酶；(b)抑制因子B結合C3b ； (c)競爭性或非競爭性抑制C3或C5轉化酶的蛋白水解 活性；(d)抑制C3b與C3轉化酶的結合，從而抑制C5轉化酶的形成；(e)抑制C3分解產物 C3a、C3b、iC3b和C3d的形成；(f)抑制C5分解產物C5a和C5b的形成；(g)抑制MAC形成， 和(h)抑制MAC依賴性的補體副產物的產生，包括C6、凝聚素(clus terin)、結合珠蛋白、 IgK鏈、Ig λ鏈或IgY鏈。一些方法還包括檢測來自受試者的尿、血漿、血清、全血或眼液 體的補體蛋白的水平。因此，在一方面，專利技術提供了 C3b結合分子，包括它的與C3b新表位結合的抗原結 合部分，其中抗原結合部分結合的新表位選自下表1列舉的氨基酸。在另一個方面，C3b結合分子與效應子配體的親和力改變。本專利技術的抗C3b抗體 優選的具有234和235位亮氨酸向丙氨酸的突變，從而消除了 FcR γ結合，并消弱了效應子 功能。特別地，專利技術提供了分離的C3b結合分子，其包括與C3b新表位結合(例如，特 異性結合)的抗體的抗原結合部分，其中抗原結合部分結合人C3b的新表位，其位于下 列C3b新表位之一中或與之重疊(a)GEDTVQSLTQG(氨基酸393-403，Seq ID No 1) ； (b) DEDIIAEENIVSRSEF(氨基酸 752-767，Seq ID No 2) ； (c) IRMNKTVAVRT (氨基酸936-946，Seq ID No. 3) ； (d)SDQVPDTESET(氨基酸 968-978，Seq ID No 4) ； (e) VAQMTED (氨基酸 987-993， Seq ID NO:5) ； (f) FVKRAP (氨基酸 IO69-IO74, Seq IDNo:6) ； (g) KDKNRWEDPGKQLYN (氨基 酸 1215-1229，Seq ID No 7) ； (h) CTRYRGDQDATMS (氨基酸 1389-1401，Seq ID No 8)；⑴ GFAPDTDDLKQLANGV (氨基酸 1410-1425，Seq ID No 9)。在另一個方面，專利技術提供了分離的C3b結合分子，其包括與連接了第二或第三分 子的C3b新表位結合(例如，特異性結合)的結合分子的抗原結合部分。第二或第三分子可 以是游離的或附著在復合物中，例如雙鏈體或三鏈體。此類第二或第三分子可以選自C3b、 C3bBb、C4b、C4b2a、因子P、因子H、因子B或其部分。在多種方面，抗原結合部分特異性的結合人C3b的新表位，所述新表位位于下表1 列舉的一種或多種氨基酸之中，或與之重疊。在多個方面，結合分子是抗體或以抗體方式發 揮作用的分子，其可以結合線性或非線性的表位。在一個方面，在C3b分子結合非線性表位 (包括本文表1的一個或多個新表位)的情況下，所述新表位的構象排列應該使結合分子與 新表位的一個或多個抗原部分相互作用，而明顯產生期望的生物學功能。線性和非線性新 表位包括各下列線性表位的至少一部分(a) SEQ ID NO :4的氨基酸968-978，;和(b) SEQ ID NO 2的氨基酸752-762。在另一個實施里中，抗原結合部分與非線性的新表位結合，包括各 下列線性新表位的至少一部分，或由所述部分組成(a) SEQ ID NO :3的氨基酸936-946，；和 (b)SEQ ID NO :8的氨基酸1389-1401。此類結合分子可以結合非線性新表位的任意組合， 來調節通過補體通路介導的至少一種補體蛋白或細胞活性。在其他方面，C3b結合分子與非人靈長類(例如，食蟹猴(cynomolgusmonkey)或恒河猴(rhesus monkey))的C3b交叉反應。在多個方面，抗本文檔來自技高網...
【技術保護點】
分離的結合分子，包括與Ｃ３ｂ新表位結合的抗原結合部分。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2007-11-2 60/984,951分離的結合分子，包括與C3b新表位結合的抗原結合部分。2.分離的C3b結合分子，包括特異性結合C3b表位的抗原結合部分，其中，抗原結合部 分結合這樣的人C3b表位，所述表位落入下列之一內，或與其重疊(a)SEQ ID NO 1 的氨基酸 GEDTVQSLTQG ；(b)SEQID NO 2 的氨基酸 DEDIIAEENIVSRSEF ；(c)SEQID NO 3 的氨基酸 IRMNKTVAVRT ；(d)SEQ ID NO 4 的氨基酸 SDQVPDTESET ；(e)SEQID NO 5 的氨基酸 VAQMTED ；(f)SEQ ID NO 6 的氨基酸 FVKRAP ；(g)SEQID NO 7 的氨基酸 KDKNRWEDPGKQLYN ；(h)SEQID NO 8 的氨基酸 CTRYRGDQDATMS ；或(i)SEQID NO 9 的氨基酸 GFAPDTDDLKQLANGV。3.上述權利要求任一項的C3b結合分子，其中抗原結合部分與非人靈長類的C3b抗原 交叉反應。4.上述權利要求任一項的C3b結合分子，其中抗原結合部分與嚙齒類物種的C3b抗原 交叉反應。5.上述權利要求任一項的C3b結合分子，其中抗原結合部分結合線性表位。6.權利要求1-4任一項的C3b結合分子，其中抗原結合部分結合非線性表位。7.上述權利要求任一項的C3b結合分子，其中抗原結合部分結合人C3b抗原，具有Kd 等于或小于InM。8.權利要求1-6的C3b結合分子，其中抗原結合部分結合非人靈長類的C3b抗原，具有 Kd等于或小于5nM。9.任一項前述權利要求的C3b結合分子，其中抗原結合部分是人抗體的抗原結合部分。10.權利要求1的C3b結合分子，其中抗體是人抗體或人源化抗體。11.任一項前述權利要求的C3b結合分子，其中抗原結合部分是單克隆抗體的抗原結 合部分。12.權利要求1的C3b結合分子，其中抗原結合部分是多克隆抗體的抗原結合部分。13.權利要求1的C3b結合分子，其中C3b結合分子是嵌合抗體。14.權利要求1的C3b結合分子，其中C3b結合分子包括抗體的Fab片段、Fab'片段、 F(ab' )2片...
【專利技術屬性】
技術研發人員：B埃特馬德吉爾博特遜，BC吉爾德，MT基廷，YI金，LB科立克斯泰恩，D米哈伊洛夫，M米利克，M羅古斯卡，I斯普勞斯基，K趙，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，
類型：發明
國別省市：CH[瑞士]
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