一種合成鹽酸哌侖西平的方法技術

本發明專利技術公開了一種鹽酸哌侖西平的合成方法，包括如下步驟：（1）以2-氯-3-氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為初始原料，鈀化合物為催化劑，含磷化合物為配體，苯類溶劑作為溶劑，在堿的作用下反應得到環化中間體苯并二氮雜卓酮；（2）環化中間體苯并二氮雜卓酮在堿的作用下，在溶劑中與氯乙酰氯發生?；磻玫絅-氯乙?；?苯并二氮雜卓酮；N-氯乙酰基-苯并二氮雜卓酮與N-甲基哌嗪反應得到哌侖西平；（3）將哌侖西平在濃鹽酸存在下加熱得到鹽酸哌侖西平。本發明專利技術使用鈀作為催化劑，反應原料簡單，反應條件溫和，反應收率高，可達95%以上。本發明專利技術涉及的反應腐蝕小，三廢處理負擔小，工藝簡單，成本低廉，符合工業生產的要求。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于化學合成領域，具體涉及。
技術介紹
鹽酸哌侖西平是一種具有選擇性的抗膽堿能藥物，對胃壁細胞的毒蕈堿受體有高度親和力，而對平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈堿受體的親和力低，故應用一般治療劑量時，僅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗膽堿藥物對瞳孔、胃腸平滑肌、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用(參見B.1lien, N. Glasser, Y. Mely. J. Biol. Chem. 2009，279，36179 -36183)。劑量增大則可抑制唾液分泌，只有大劑量才能抑制胃腸平滑肌和引起心動過速。本品不能透過血腦屏障，故不影響中樞神經系統。本品對胃液的PH影響不大，主要是使胃液(包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶)分泌量減少，從而使胃最大酸分泌和最高酸分泌下降(參見S. Metlapally, N. A. McBrien.10VS, 2010，51，5438-5444)。鹽酸哌侖西平是結構式如下

【技術保護點】
一種合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：包括以下步驟：（1）以2?氯?3?氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為初始原料，鈀化合物為催化劑，含磷化合物為配體，苯類溶劑為溶劑，在堿的作用下反應得到環化中間體苯并二氮雜卓酮；（2）環化中間體苯并二氮雜卓酮在堿的作用下，以二惡烷、二氯甲烷或者甲苯中的一種或兩種混合物做溶劑，與氯乙酰氯發生?；磻玫絅?氯乙?；?苯并二氮雜卓酮；除去溶劑和反應過程產生的季銨鹽；再以乙腈為溶劑，在堿的作用下，N?氯乙?；?苯并二氮雜卓酮與N?甲基哌嗪反應得到哌侖西平；（3）將哌侖西平在濃鹽酸存在下加熱得到鹽酸哌侖西平。

【技術特征摘要】
2012.09.04 CN 201210322648.11.一種合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是包括以下步驟 (1)以2-氯-3-氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為初始原料，鈀化合物為催化劑，含磷化合物為配體，苯類溶劑為溶劑，在堿的作用下反應得到環化中間體苯并二氮雜卓酮； (2)環化中間體苯并二氮雜卓酮在堿的作用下，以二惡烷、二氯甲烷或者甲苯中的一種或兩種混合物做溶劑，與氯乙酰氯發生酰化反應得到N-氯乙?；?苯并二氮雜卓酮；除去溶劑和反應過程產生的季銨鹽；再以乙腈為溶劑，在堿的作用下，N-氯乙酰基-苯并二氮雜卓酮與N-甲基哌嗪反應得到哌侖西平； (3)將哌侖西平在濃鹽酸存在下加熱得到鹽酸哌侖西平。2.根據權利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是步驟I中所述催化劑為醋酸鈀、三氟乙酸鈀或者氯化鈀中的一種或兩種混合物；所述含磷化合物為三苯基膦、三環己基膦、三對甲苯基膦，1，I’ -雙(二苯基膦)二茂鐵、1，3-雙(二環己膦基)乙烷、1，3-雙(二環己膦基)丙烷、聯萘二苯膦或亞磷酸三苯酯中的一種或兩種混合物。3.根據權利要求1或2所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是所述催化劑的投放量為2-氯-3-氨基吡啶摩爾用量的1%_5%，配體的摩爾用量為催化劑摩爾用量的1. 5-2. 5倍。4.根據權利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是步驟I中所述堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，叔丁醇鉀，或者叔丁醇鈉中的一種或者兩種混合物，堿的摩爾用量為2-氯-3-氨基批唳的1-3倍。5.根據權利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是步驟I中所述溶劑為甲苯，鄰二甲苯，對二甲苯，間二甲苯或者均三甲苯中的一種或者兩種的混合物。6.根據權利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是步驟I反應溫度為900C _120°C，反應時間為 12-48h。7.根據權利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是步驟2中所述堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，叔丁醇鉀或者三乙胺中的一種或者兩種的混合物，所述堿的摩爾用量為環化中間體苯并二氮雜卓酮的1-3倍。8.根據權利要求1所述合成鹽酸哌侖...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊穎瑾，
申請(專利權)人：蘇州弘森藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：