去丙二酸單?；⒃顾谾及其制備方法和在制備治療MRSA感染藥物中的應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了去丙二酸單?；⒃顾谾及其制備方法和在制備治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染藥物中的應(yīng)用。將阿扎霉素F在堿性甲醇溶液中反應(yīng)生成去丙二酸阿扎霉素F，然后再經(jīng)分離制備，得去丙二酸單?；⒃顾谾?？筂RSA活性試驗(yàn)證明：所得的去丙二酸單?；⒃顾谾對(duì)MRSA試驗(yàn)菌株的MIC為0.25~0.50μg/mL，為阿扎霉素F的8~16倍，且穩(wěn)定性和水溶性增強(qiáng)。顯示去丙二酸單?；⒃顾谾具有顯著的抗MRSA活性，具有良好的開發(fā)前景，可用于制備治療MRSA感染的藥物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及去丙二酸單?；⒃顾谾及其制備方法和在制備治療MRSA感染藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus, MRSA)感染遍及全球各地，感染率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，并對(duì)多種結(jié)構(gòu)類型的臨床抗生素相繼出現(xiàn)耐藥，其速度已超過目前新抗生素的研發(fā)速度，成為超級(jí)廣譜耐藥菌，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。病原菌的耐藥性是天生固有的，人們?cè)诳股厮幬锏氖褂眠^程中，對(duì)這些耐藥菌起到了富集作用，而使其變?yōu)閮?yōu)勢(shì)病原菌進(jìn)行廣泛傳播與感染。長(zhǎng)期的臨床和科研實(shí)踐表明很多抗菌藥物對(duì)敏感病原菌具有殺滅或抑制作用，但卻不能殺滅或抑制耐藥菌，即使是從未接觸過病原菌的抗菌藥物，所以抗耐藥菌藥物的發(fā)現(xiàn)必需通過篩選，而無法根據(jù)現(xiàn)有抗生素的抗菌作用進(jìn)行簡(jiǎn)單的推斷。目前流行最廣的耐藥菌為MRSA，由于其對(duì)多種結(jié)構(gòu)類型的抗生素耐藥，已被人們稱為“超級(jí)病原菌”。故抗MRSA藥物的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)顯得尤為迫切。 阿扎霉素F為36元大環(huán)內(nèi)酯，主要包括阿扎霉素F5a、F4a和F3a。先后從Streptomyces hygrpscopicus var. azalomyceticus 取 Streptomyces sp. 211726 兩菌株中分離并鑒定，它們具有抗革蘭氏陽性菌、真菌和免疫抑制活性，并在臨床上有一定應(yīng)用。但活性有待進(jìn)一步提高，且結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易降解，難溶于水，從而限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。2011年我們通過結(jié)構(gòu)修飾得到了 17位烷基化的去丙二酸單?；⒃顾谾衍生物(申請(qǐng)?zhí)?01110314705. 7)，并證明其抗菌活性有所增強(qiáng)，但未證明其具有抗耐藥菌的活性。按照常規(guī)的方法，在脫去23位丙二酸單?；闹?，必需對(duì)17位的羥基進(jìn)行烷基化保護(hù)，否則堿性水解脫去丙二酸單?；耐瑫r(shí)，將導(dǎo)致結(jié)構(gòu)中半縮酮環(huán)的開環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致抗菌活性的喪失。而對(duì)17位羥基保護(hù)后，脫保護(hù)將會(huì)導(dǎo)致化合物的降解，故阿扎霉素F自1959年發(fā)現(xiàn)至今，仍未獲得去丙二酸單?；⒃顾谾，本專利技術(shù)通過改變水解條件，在不保護(hù)17位半縮酮羥基的同時(shí)制得去丙二酸單?；⒃顾谾，并通過試驗(yàn)證明所得化合物具有顯著的抗MRSA活性，比修飾前的阿扎霉素F增強(qiáng)8 16倍，為臨床陽性對(duì)照藥利奈唑胺2^8倍。且穩(wěn)定性和水溶性得到改善，顯示良好的應(yīng)用前景，可用應(yīng)用于抗多MRSA藥物的制備。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種新化合物去丙二酸單?；⒃顾谾及其制備方法和在制備抗MRSA藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)的去丙二酸單?；⒃顾谾，其分子結(jié)構(gòu)如式I所示本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種去丙二酸單?；⒃顾谾，其特征在于：其分子結(jié)構(gòu)式如下：其中，R1為甲基或氫；R2為甲基或氫。2012105609445100001dest_path_image001.jpg

【技術(shù)特征摘要】
1.一種去丙二酸單?；⒃顾谾，其特征在于其分子結(jié)構(gòu)式如下2.一種如權(quán)利要求1所述的去丙二酸單?；⒃顾谾的制備方法，其特征在于將氫化鈉溶于甲醇中，攪拌下加入阿扎霉素F，在-5飛。C下攪棒反應(yīng)8 18 h，反應(yīng)混合物用鹽酸水溶液中和，減壓濃縮，濃縮物經(jīng)反相高效液相色譜分離，用甲醇-水溶液洗脫，收集富含去丙二酸單?；?..

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：袁干軍，蘇秋玲，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江西農(nóng)業(yè)大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：