一種酯肽的制備方法技術

本發明專利技術涉及化學合成肽領域，具體涉及一種酯肽的制備方法。該方法通過逐步偶聯、將Asp的羧基與Ser的氨基通過偶聯劑發生脫水縮合反應連接成環、去除Thr的保護基后將3-（2-戊基）-苯丙酸與Thr的氨基端發生脫水縮合反應后，經裂解、沉淀、純化后獲得結構如式Ⅰ所示的酯肽。該方法具有定向合成的特點，對相關雜質的分析較發酵方法有更強的可溯性和可控性，且在合成階段可將相關雜質降低到一定的限度，在提高產品純度的基礎上，降低了純化的難度和提高了產品的收率。本發明專利技術工藝的監測只需要通過簡單的Kaiser檢測，操作簡單，對設備要求不高。式Ⅰ

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及化學合成肽領域，特別涉及。
技術介紹
FK224是Fujisawa(Originator)研發的一種環肽類物質,動物體內試驗顯示其具有強大的NK-1和NK-2受體拮抗效應，對兩種受體的作用強度相似。但在用離體平滑肌進行的試驗中，其對NK-2受體的親和力比對NK-1受體低。臨床試驗表明:FK224可抑制由吸入緩激肽引起的哮喘支氣管收縮，但對NKA誘發的支氣管收縮則不起作用。FK224是一個七肽化合物，其結構如式I所示:

【技術保護點】
一種結構如式Ⅰ所示的酯肽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：步驟1：取羧基端具有第一保護基的Asp的側鏈羧基與氨基樹脂發生脫水縮合反應，獲得第一樹脂；步驟2：在所述第一樹脂的氨基端逐步偶聯allo?Thr，D?Phe，Leu，N?甲基?2,3?脫氫?Tyr，氨基端具有第二保護基、側鏈具有第三保護基的Thr，獲得第二樹脂；步驟3：取第一脫除劑去除所述第二樹脂中所述Thr的第三保護基，取所述Thr的側鏈羥基與氨基端具有第四保護基的Ser的羧基發生脫水反應，獲得第三樹脂；步驟4：取第二脫除劑分別去除所述第三樹脂中所述Asp的第一保護基以及所述第三樹脂中所述Ser的第四保護基，將所述Asp的羧基與所述Ser的氨基通過偶聯劑發生脫水縮合反應連接成環，獲得第四樹脂；步驟5：去除所述第四樹脂中所述Thr的第二保護基，將3?（2?戊基）?苯丙酸與所述Thr的氨基端發生脫水縮合反應，獲得肽樹脂；步驟6：取所述肽樹脂裂解、沉淀獲得粗肽，所述粗肽經純化后，即得；式Ⅰ。FDA00002206102400011.jpg

【技術特征摘要】
1.一種結構如式I所示的酯肽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟1:取羧基端具有第一保護基的Asp的側鏈羧基與氨基樹脂發生脫水縮合反應，獲得第一樹脂； 步驟2:在所述第一樹脂的氨基端逐步偶聯allo-Thr, D-Phe, Leu, N-甲基-2，3-脫氫-Tyr，氨基端具有第二保護基、側鏈具有第三保護基的Thr，獲得第二樹脂； 步驟3:取第一脫除劑去除所述第二樹脂中所述Thr的第三保護基，取所述Thr的側鏈羥基與氨基端具有第四保護基的Ser的羧基發生脫水反應，獲得第三樹脂； 步驟4:取第二脫除劑分別去除所述第三樹脂中所述Asp的第一保護基以及所述第三樹脂中所述Ser的第四保護基，將所述Asp的羧基與所述Ser的氨基通過偶聯劑發生脫水縮合反應連接成環，獲得第四樹脂； 步驟5:去除所述第四樹脂中所述Thr的第二保護基，將3- (2-戊基)-苯丙酸與所述Thr的氨基端發生脫水縮合反應，獲得肽樹脂； 步驟6:取所述肽樹脂裂解、沉淀獲得粗肽，所述粗肽經純化后，即得；2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一保護基為OAll;所述第二保護基為Fmoc ;所述第三保護基為trt ;所述第四保護基為Trt。3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基樹脂選自Rinkamide樹脂、Rink amide MBHA 樹脂、Rink amide-AM 樹脂或 Sieber 樹脂。4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基樹脂的替代度為0.1 1.0mmol/g。5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述第一脫除劑為TFA與DCM的混合溶液。6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4中所述第二脫除劑為Pd(Ph3P)4、苯硅烷和DCM的混合溶液。7.根據權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳友金，劉建，馬亞平，袁建成，
申請(專利權)人：深圳翰宇藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：