一種芐氧羰基丙氨酰丙氨酸的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種兩肽的制備方法，特別涉及一種芐氧羰基丙氨酰丙氨酸的制備方法。主要解決現有合成方法不適于工業化生產的技術問題。技術方案為：一種芐氧羰基丙氨酰丙氨酸的制備方法，第一步反應：將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入有機堿，再加入芐氧羰基丙氨酸，冰浴，滴加N,N'-二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，反應過夜，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，經常規處理后得到白色固體進行重結晶，得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；第二步反應：將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氫氧化鈉溶液進行皂化反應，經常規處理得到最終產品。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種兩肽的制備方法，特別涉及。
技術介紹
兩肽的合成是最簡單多肽合成中最簡單的，由一分子的游離氨基和一份子的游離羧基脫掉一分子的羧基，兩肽的合成尤其適用于液相合成，不同的氨基酸合成兩肽有不同的的縮合方法，1985年9月由科學出版社出版的《多肽合成》這本書中介紹了碳二亞胺法，活化酯法，混合酸酐法，疊氮物法等方法，具體應用到兩個不同的氨基酸上，需要靈活運用，經檢索，未發現同一序列的化合物的優選方法，芐氧羰基丙氨酰丙氨酸是一種常用的多肽，有多種方法可以完成，現有方法多產量不大，不適于工業化生產。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供，主要解決現有合成方法不適于工業化生產的技術問題。本專利技術的思路:芐氧羰基丙氨酸和丙氨酸甲酯鹽酸鹽由#，艫_ 二環己基碳二亞胺縮合得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯，然后皂化，得到芐氧羰基丙氨酰丙氨酸。本專利技術的技術方案:，其特征在于其制備具體步驟為，第一步反應:將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入有機堿，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的廣1.3倍，加入芐氧羰基丙氨酸，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的0.8^1.2倍，冰浴，滴加#，艫-二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，與#，艫-二環己基碳二亞胺物質的量為芐氧羰基丙氨酸廣1.2倍，反應過夜(12-16小時)，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，加入乙酸 乙酯，碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，稀鹽酸洗滌有機層，飽和食鹽水洗滌有機層，乙酸乙酯干燥，過濾，蒸干，得白色固體，重結晶，得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；第二步反應:將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氫氧化鈉溶液，其物質的量為芐氧羰基丙氨酸廣1.2倍，皂化，完畢后，濃縮，乙醚洗滌，加入乙酸乙酯，調pH值至酸性，乙酸乙酯提取，水洗有機層，有機層干燥，抽濾，濃縮，芐氧羰基丙氨酰丙氨酸析出，乙醚洗滌，得到產品。所述有機堿選自胺類化合物、醇的堿金屬鹽、烷基金屬鋰化合物或胺基鋰化合物中的一種，優選甲胺、乙醇鈉、丁基鋰或二異丙基胺基鋰中的一種。本專利技術的有益效果:本專利技術根據具體的氨基酸序列和保護基團特點，提供一種相應的兩肽的的生產方法，經研究分析，選擇了合適的氨基酸及縮合劑，合適的結晶重結晶方法，純度可達98%以上，收率達85%以上，適于工業化生產。具體實施例方式實施例1:將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入甲胺，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的I倍，加入芐氧羰基丙氨酸，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的0.8倍，冰浴，滴加#，艫-二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，與火艫-二環己基碳二亞胺物質的量為芐氧羰基丙氨酸I倍，反應過夜，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，加入乙酸乙酯，碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，稀鹽酸洗滌有機層，飽和食鹽水洗滌有機層，乙酸乙酯干燥，過濾，蒸干，的白色固體，重結晶，得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氫氧化鈉溶液，其物質的量為芐氧羰基丙氨酸I倍，皂化，完畢后，濃縮，乙醚洗滌，加入乙酸乙酯，調PH值至酸性，乙酸乙酯提取，水洗有機層，有機層干燥，抽濾，濃縮，芐氧羰基丙氨酰丙氨酸析出，乙醚洗滌，得到產品。純度98.1%，收率85%。產物的定性分析: 質譜:分子量 294.3 測得結果 295.20 [M+H] + 317.15 [M+Na] + 611.50[2M+Na] + 核磁氫譜:溶劑二甲亞砜化學位移1.198 1.222 1.266 1.2671.290 峰面積6.49 化學位移2.511峰面積細線化學位移4.083峰面積1.07化學位移4.199峰面積1.00 化學位移5.018 峰面積1.92 化學位移6.028 峰面積細線化學位移 7.306 7.337 7.342 7.359 7.429 7.454 7.455 峰面積 5.27 化學位移8.133 8.155 8.158峰面積1.02化學位移12.557峰面積0.95。實施例2: 將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入乙醇鈉，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的1.3倍，加入芐氧羰基丙氨酸，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的1.2倍，冰浴，滴加#，艫_ 二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，與艫-二環己基碳二亞胺物質的量為芐氧羰基丙氨酸1.2倍，反應過夜，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，加入乙酸乙酯，碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，稀鹽酸洗滌有機層，飽和食鹽水洗滌有機層，乙酸乙酯干燥，過濾，蒸干，的白色固體，重結晶，得芐 氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氫氧化鈉溶液，其物質的量為芐氧羰基丙氨酸1.2倍，皂化，完畢后，濃縮，乙醚洗滌，加入乙酸乙酯，調PH值至酸性，乙酸乙酯提取，水洗有機層，有機層干燥，抽濾，濃縮，芐氧羰基丙氨酰丙氨酸析出，乙醚洗滌，得到產品。純度99.2%，收率90%。定性分析結果同實施例1。實施例3: 將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入丁基鋰，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的1.1倍，加入芐氧羰基丙氨酸，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的I倍，冰浴，滴加#，艫-二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，與#，艫-二環己基碳二亞胺物質的量為芐氧羰基丙氨酸1.1倍，反應過夜，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，加入乙酸乙酯，碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，稀鹽酸洗滌有機層，飽和食鹽水洗滌有機層，乙酸乙酯干燥，過濾，蒸干，的白色固體，重結晶，得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，力口入氫氧化鈉溶液，其物質的量為芐氧羰基丙氨酸1.1倍，皂化，完畢后，濃縮，乙醚洗滌，力口入乙酸乙酯，調PH值至酸性，乙酸乙酯提取，水洗有機層，有機層干燥，抽濾，濃縮，芐氧羰基丙氨酰丙氨酸析出，乙醚洗滌，得到產品。純度99.3%，收率87%。定性分析結果同實施例1o 實施例4: 將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入二異丙基胺基鋰，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的1.1倍，加入芐氧羰基丙氨酸，物質的量為丙氨酸甲酯鹽酸鹽的0.9倍，冰浴，滴加#，艫_ 二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，與火艫-二環己基碳二亞胺物質的量為芐氧羰基丙氨酸1.1倍，反應過夜，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，加入乙酸乙酯，碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，稀鹽酸洗滌有機層，飽和食鹽水洗滌有機層，乙酸乙酯干燥，過濾，蒸干，的白色固體，重結晶，得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氫氧化鈉溶液，其物質的量為芐氧羰基丙氨酸1.2倍，皂化，完畢后，濃縮，乙醚洗滌，加入乙酸乙酯，調PH值至酸性，乙酸乙酯提取，水洗有機層，有機層干燥，抽濾，濃縮，芐氧羰基丙氨酰丙氨酸析出，乙醚洗滌，得到產品。純度99.3%，收率89%。定性分析結果同 實施例1。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種芐氧羰基丙氨酰丙氨酸的制備方法，其特征在于其制備具體步驟為，第一步反應：將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入有機堿，再加入芐氧羰基丙氨酸，冰浴，滴加N,N“?二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，反應過夜，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，經常規處理后得到白色固體進行重結晶，得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；第二步反應：將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氫氧化鈉溶液進行皂化反應，經常規處理得到最終產品。

【技術特征摘要】
1.一種芐氧羰基丙氨酰丙氨酸的制備方法，其特征在于其制備具體步驟為， 第一步反應:將丙氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，加入有機堿，再加入芐氧羰基丙氨酸，冰浴，滴加#，艫-二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，反應過夜，濾去二環己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，經常規處理后得到白色固體進行重結晶，得芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酷； 第二步反應:將芐氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氫氧化鈉溶液進行皂化反應，經常規處理得到最終產品。2.根據權利要求1所述的一種芐氧羰基丙氨酰丙氨酸的制備方法，其特征在于所述的第一步反應中，有機堿選自胺類化合物、醇的堿金屬鹽、烷基金...

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐紅巖，李忠亮，
申請(專利權)人：吉爾生化上海有限公司，上海吉爾多肽有限公司，無錫亞肽生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：