基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法技術

本發明專利技術屬于體外藥代動力學/藥效動力學研究領域，涉及一種基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法；該方法包括公式法與遞推法。本發明專利技術的方法適用于確定在體外裝置中精確模擬口服給藥后的一室、二室、三室模型線性藥動學以及吸收或消除過程具有非線性特征的藥動學模型的流速調定方案；所述的體外模擬方法在很大程度上簡化了體外口服藥動學模型裝置，對于提高藥物的體外PK/PD研究技術水平特別是抗菌藥物的PK/PD研究技術具有重要意義。

【技術實現步驟摘要】
基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法
本專利技術屬藥學領域，涉及體外藥動學/藥效學(Pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)技術，具體涉及一種基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法。
技術介紹
現有技術公開了藥物在體內的動力學過程包括一房室、二房室和三房室模型，以及零級模型和非線性模型；而根據給藥方式可進一步劃分為靜脈注射、靜脈滴注和口服藥動學模型等，其中，口服給藥方式由于具有簡單快捷、病人依從性好等優點，成為藥物最常見的給藥方式，因此，研究藥物口服給藥后的藥動學及藥效學對于制定藥物的口服給藥方案具有很重要的意義。體外藥動學/藥效學(PK/PD)技術是目前常用的臨床藥理研究技術，該技術需在一套體外裝置中模擬出某種藥物在體內的藥動學過程，進而在上述基礎上研究該藥的藥效學變化過程，即藥效動力學研究；研究時，可通過體外模型模擬藥物的體內藥動學及藥效學來研究藥物的合理用藥方案。目前，由于受模型結構及計算方法的限制，體外PK/PD模型對于口服給藥的模型還僅僅局限于一室模型，對于更為常見的口服給藥后二室、三室模型及吸收或消除過程不符合一級動力學的藥動學模型還沒有相應的精確模擬方法。此外，由于抗菌藥物的作用對象為棲居于人體的細菌，使得其藥效作用能很容易地在體外得到模擬，因此，體外PK/PD技術在抗菌藥物藥效動力學研究中的應用最廣泛；當前，在國際上已有大量的抗菌藥物的藥效學研究采用上述技術。現有技術的模擬口服給藥一房室藥動學模型的體外裝置，主要容器包括儲液罐、吸收室、反應室和廢液缸(如圖1所示)；新鮮培養液從儲液罐按一定流速先泵入吸收室，然后在吸收室中通過正壓將等量液體泵入反應室(反應室中液體通過攪拌器作用混勻)，反應室中繼續通過正壓排出等量液體至廢液缸。進行口服藥動學體外模擬時，藥物首先注入吸收室，含藥液體由吸收室被泵入反應室，所述過程模擬了藥物吸收，反應室中的含藥液體通過硅膠管被排出至廢液缸的過程模擬了藥物消除過程；流速越快，表示藥物體內吸收和消除過程越快，反之則表示藥物體內吸收和消除速度越慢。上述裝置在使用時需確定的參數包括：藥量(D)，吸收室液體體積(VA)，反應室液體體積(VC)，流速(F)；其中，VC的值為直接指定值，根據體內劑量與表觀分布容積的比值等同于體外藥量與反應室液體體積比值換算體外藥量，即:D＝FBA×Dose×VC/Vd，其中Dose為體內給藥劑量，FBA表示生物利用度，Vd為藥物在體內的表觀分布容積。所述的一房室模型體外模擬，其流速F和吸收室液體體積VA為恒定值，其中F根據藥物在體內消除速率與VC乘積得到。當前，在通常情況下，藥物在體內的過程符合二房室以及三房室模型，因此，上述裝置在現有的流速條件和參數設置下難以滿足對常見的口服給藥藥動學的體外精確模擬，如何在體外精確模擬藥物在體內的動力學過程同時避免模型可操作性降低是上述技術需解決的關鍵問題。
技術實現思路
本專利技術的目的是克服現有技術的缺陷和不足，提供一種基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法；該方法為基于如圖1所示模型裝置的對口服給藥的一房室、二房室和三房室藥動學模型體外模擬的流速計算方法，所獲得的流速為連續變化值，從而使得該裝置能精確模擬口服給藥后多房室模型的藥動學過程。具體而言，本專利技術的基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法，其特征在于，包括下述方法公式法與遞推法；(1)公式法對于n房室線性藥動學模型，按如下公式計算流速F:其中，n表示室相數(計數器為i，取值1,2,3…)，Ai和ki分別表示第i相的截距及相應速率常數i＝0時表示吸收相，i≥1時表示分布相和消除相，VC為反應室液體體積，VA為吸收室液體體積，其值根據下式求算：上式中，ka為吸收速率常數，Tmax為達峰時間，其數值滿足公式(3)：其中，Ai、ki和n的含義同公式(1)。本專利技術中，所述的公式(1)至公式(3)均為超越方程式，不能直接求解，應用Excel軟件中的規劃求解工具或單變量求解工具可依次實現參數Tmax、VA和F的計算。本專利技術的公式法中，所述的口服一房室模型體外模擬，流速F和VA按下式算得：F＝ke·VC；VA＝ke·VC/ka(4)其中，ke為藥物在體內的消除速率常數。本專利技術的公式法中，所述的口服二房室模型體外模擬，流速F計算公式滿足：其中，L、M和N代表吸收相截距、分布相截距和消除相截距(L+M+N＝0)；α和β表示分布相和消除相速率常數。由公式(2)估算VA，其中Tmax根據公式(6)計算：所述的口服三房室模型體外模擬，流速F計算公式滿足：其中，N1和N2代表快消除相截距和慢消除相截距，L和M含義同公式(5)，滿足L+M+N1+N2＝0；β1和β2為快消除相速率常數和慢消除相速率常數，ka和α含義同公式(5)；由公式(2)估算VA，其中Tmax根據公式(8)計算：(2)遞推法所述的遞推法是基于體內藥動學時間-濃度數值對不同時間點流速進行遞推的方法，第i時刻流速(Fi)的計算式如下：本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法，其特征在于，其包括：采用公式法與遞推法；所述的公式法中，對于n房室線性藥動學模型，流速F的計算公式如下：FVCe-FVCt-FVAe-FVAte-FVCt-e-FVAt=Σi=0nAi·ki·e-kitΣi=0nAi·e-kit---(1)其中，n表示室相數(計數器為i，取值1，2，3...)，Ai和ki分別表示第i相的截距及相應速率常數i＝0時表示吸收相，i≥1時表示分布相和消除相，VC為反應室液體體積，VA為吸收室液體體積；所述的遞推法是基于體內藥動學時間?濃度數值對不同時間點流速進行遞推的方法，第i時刻流速(Fi)的計算式，如下：-FiVCe-FiVCti-FiVAe-FiVAtie-FiVCti-e-FiVAti=(ci+1ci-1)·1ti+1-ti---(26)其中，ci+1和ci表示第i+1時刻(ti+1)和第i時刻(ti)的體內中央室藥物濃度；VC為體外模型反應室液體容積；VA為體外模型吸收室液體容積，其值根據公式(2)和(3)計算；初始時刻流速根據吸收速率常數ka與VA乘積得到；所述公式法和遞推法中，VA的計算方法為：VA=VC·eTmax·ka·(VAVC-1)---(2)上式中，ka為吸收速率常數，Tmax為達峰時間。FDA0000102015060000012.tif...

【技術特征摘要】
1.一種基于流速調節的口服給藥藥動學模型的體外模擬方法，其特征在于，其包括：采用公式法與遞推法；所述的公式法中，對于n房室線性藥動學模型，流速F的計算公式如下:其中，n表示室相數，i取值1,2,3…；Ai表示第i相截距，滿足為零；ki表示第i相速率常數，VC為反應室液體體積，VA為吸收室液體體積；e和t分別為自然常數和時間；所述的遞推法是基于體內藥動學時間-濃度數值對不同時間點流速進行遞推的方法，第i時刻流速Fi的計算式如下：其中，ci+1和ci表示第i+1時刻ti+1和第i時刻ti的體內中央室藥物濃度；VC和VA含義同公式(1)，其值根據公式(2)和(3)計算；初始時刻流速根據ka與VA乘積得到；所述公式法和遞推法中，VA計算方法見公式(2)，Tmax計算方法見公式(3)：其中，ka為吸收速率常數，Tmax為達峰時間。Ai、ki、n和e含義同公式(1)。2.按權利要求1所述的體外模擬方法，其特征在于，所述公式法中，口服一房室模型體外模擬，流速F和吸收室液體體積VA計算公式如下：F＝ke·VC；VA＝ke·VC/ka(4)其中，ke為消除速率常數，ka含義同公式(3)；口服二房室模型體外模擬，流速F計算公式滿足：其中，L、M和N代表吸...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳淵成，梁旺，張菁，
申請(專利權)人：復旦大學附屬華山醫院，
類型：發明
國別省市：