氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用制造技術(shù)

一種氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用，包括：用Accelrys?Discovery?Studio軟件計(jì)算新氟喹諾酮的分子描述符；根據(jù)分子描述符選出4個細(xì)菌特異的藥動－藥效指標(biāo)預(yù)測模型；選出1個細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型；選出1個藥效－結(jié)構(gòu)預(yù)測模型；用杠桿值檢驗(yàn)判斷需要預(yù)測的新氟喹諾酮是否在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)；如果新氟喹諾酮在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)，用分子描述符代入模型進(jìn)行預(yù)測；將不同初始體溫、劑量代入藥效－結(jié)構(gòu)預(yù)測模型中預(yù)測體溫隨治療天數(shù)變化的趨勢。本發(fā)明專利技術(shù)與結(jié)構(gòu)相結(jié)合，能夠用在藥物篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化等研發(fā)初期，可以為臨床給藥方案提供參考，使大量的已開發(fā)的氟喹諾酮藥物的藥效信息能夠得到應(yīng)用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種藥效預(yù)測模型。特別是涉及一種氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
氟喹諾酮類藥物是第三大類抗菌藥物，具有活性較強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高的特點(diǎn)。為了縮短研發(fā)周期、節(jié)約成本，基于模型的藥物研發(fā)模式貫穿了目前的氟喹諾酮類藥物的研發(fā)過程。氟喹諾酮類藥物在研發(fā)初期的篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化時常用的方法是定量構(gòu)效關(guān)系模型。定量構(gòu)效關(guān)系研究的是化合物的結(jié)構(gòu)信息與活性之間的相關(guān)關(guān)系，并用結(jié)構(gòu)信息預(yù)測化合物的活性。Kumar等建立了含C-7哌嗪基的氟喹諾酮針對金黃色葡萄球菌MTCC1430、枯草桿菌MTCC2423、大腸桿菌MTCC739的定量構(gòu)效關(guān)系模型。Abdel-Aziz等用建立了含砷磺酰基的氟喹諾酮針對金黃色葡萄球菌ATCC29213、枯草桿菌ATCC10400、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853的定量構(gòu)效關(guān)系模型。此類研究活性的指標(biāo)大部分為log (1/MIC)，只考慮了藥物的抗菌作用，并沒有考慮藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)，更沒有考慮其體內(nèi)藥效。在臨床試驗(yàn)過程中，藥效模型經(jīng)常用來尋找最優(yōu)劑量、比較治療方案間的藥效、選擇給藥方案、尋找fAUC/MIC的閾值等。Stergiopoulou等人用sigmoid Emax模型考察脫氧膽酸鹽兩性霉素B、環(huán)丙沙星、人中性粒細(xì)胞之間的相互作用。Andraud等人用time_kill曲線預(yù)測了馬波沙星對中度耐藥的大腸桿菌隨時間的殺菌效果。這些藥效模型信息量大，可以為臨床給藥方案提供參考，但是并沒有與結(jié)構(gòu)相結(jié)合，無法說明哪些結(jié)構(gòu)影響了臨床療效，因此無法用在藥物篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化等研發(fā)初期，使大量的已開發(fā)的氟喹諾酮藥物的藥效信息無法得到應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是，提供一種能夠預(yù)測針對金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌 ATCC29212、大腸桿菌 ATCC25922、銅綠假單胞菌 ATCC27853 的 fAUC24/MIC及平均水平的fAUC24/MIC以及服用氟喹諾酮類藥物后體溫下降趨勢的氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用。本專利技術(shù)所采用的技術(shù)方案是一種氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用，包括如下步驟I)用Accelrys Discovery Studio軟件計(jì)算新氟喹諾酮的分子描述符；2)根據(jù)分子描述符選出4個細(xì)菌特異的藥動-藥效指標(biāo)預(yù)測模型；選出I個細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型；選出I個藥效一結(jié)構(gòu)預(yù)測模型；3)用杠桿值檢驗(yàn)判斷需要預(yù)測的新氟喹諾酮是否在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)；4)如果新氟喹諾酮在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)，則用步驟I)中的分子描述符代入步驟2)中的4個細(xì)菌特異的藥動-藥效指標(biāo)預(yù)測模型和細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌 ATCC27853 的 fAUC24/MIC 及平均水平的 fAUC24/MIC。5)將不同初始體溫、劑量代入步驟2)中的藥效一結(jié)構(gòu)預(yù)測模型中預(yù)測體溫隨治療天數(shù)變化的趨勢。步驟I)所述的分子描述符包括 CHI_3_CH、CHI_V_0、IAC_mean、Zagreb、Num_Rings6、LogD、E_ADJ_mag、CHI_3_P 和 Num_H_Donors。步驟2)所述的4個細(xì)菌特異的藥動一藥效指標(biāo)預(yù)測模型是:金黃色葡萄球菌ATCC29213:Log1(lfAUC24/MIC=-ll.476+2.317*CHI_3_CH+0.396*CHI_V_0+3.928*IAC Mean ；糞腸球菌ATCC29212:Log10fAUC24/MIC=-4.061+0.0327*Zagreb+l.492*〈2.590-Num_Rings6> ；大腸桿菌ATCC25922:fAUC24/MIC=-2564.696 + 1367.216*CHI_3_CH+1416.158*IAC_Mean+14.623*Num_Rings62+24.301*LogD ；銅綠假單胞菌ATCC27853:Log10fAUC24/MIC=0.213-1.489*CHI_3_P+0.0198*E_ADJ_mag+2.729*IAC_Mean_0.411*Num_H_Donors。步驟2)所述的細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型是Log1(lfAUC24/MIC=-0.356*Num_H_Donors - 0.312*Num_Rings6+0.00347*E_ADJ_mag+1.331*CHI_3_CH。步驟2)所述的藥效一結(jié)構(gòu)預(yù)測模型是 ΤΕΜΡ=36.739+(Α0_36.739) *exp (-(0.0261木 10(—0.356*Num—H—Donors-0.312*Num—Rings6+0.00347*E—ADJ—mag+1.331*CHI—3—CH)木木 DAY)步驟3)所述的杠桿值是用ARTE-QSAR軟件或者用帽子矩陣計(jì)算得到。本專利技術(shù)的氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用，與結(jié)構(gòu)相結(jié)合，能夠說明哪些結(jié)構(gòu)影響了臨床療效，因此能夠用在藥物篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化等研發(fā)初期，可以為臨床給藥方案提供參考，使大量的已開發(fā)的氟喹諾酮藥物的藥效信息能夠得到應(yīng)用。本專利技術(shù)的模型1-4的預(yù)測能力評價較好，R2、調(diào)整R2都在0.9以上，內(nèi)、外部驗(yàn)證均大于0.5，其中內(nèi)部驗(yàn)證采用了逐一剔除法、外部驗(yàn)證的測試集為建立模型時使用樣本的25%。結(jié)果如表2。表2模型預(yù)測能力評價(金黃色葡萄球菌ATCC29213)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用，其特征在于，包括如下步驟：1）用Accelrys?Discovery?Studio軟件計(jì)算新氟喹諾酮的分子描述符；2）根據(jù)分子描述符選出4個細(xì)菌特異的藥動－藥效指標(biāo)預(yù)測模型；選出1個細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型；選出1個藥效－結(jié)構(gòu)預(yù)測模型；3）用杠桿值檢驗(yàn)判斷需要預(yù)測的新氟喹諾酮是否在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)；4）如果新氟喹諾酮在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)，則用步驟1）中的分子描述符代入步驟2）中的4個細(xì)菌特異的藥動－藥效指標(biāo)預(yù)測模型和細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853的fAUC24/MIC及平均水平的fAUC24/MIC；5）將不同初始體溫、劑量代入步驟2）中的藥效－結(jié)構(gòu)預(yù)測模型中預(yù)測體溫隨治療天數(shù)變化的趨勢。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用，其特征在于，包括如下步驟: 1)用AccelrysDiscovery Studio軟件計(jì)算新氟喹諾酮的分子描述符； 2)根據(jù)分子描述符選出4個細(xì)菌特異的藥動一藥效指標(biāo)預(yù)測模型；選出I個細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型；選出I個藥效一結(jié)構(gòu)預(yù)測模型； 3)用杠桿值檢驗(yàn)判斷需要預(yù)測的新氟喹諾酮是否在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)； 4)如果新氟喹諾酮在杠桿值的預(yù)測范圍3*p/n之內(nèi)，則用步驟I)中的分子描述符代入步驟2)中的4個細(xì)菌特異的藥動一藥效指標(biāo)預(yù)測模型和細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853 的 fAUC24/MIC 及平均水平的 fAUC24/MIC ； 5)將不同初始體溫、劑量代入步驟2)中的藥效一結(jié)構(gòu)預(yù)測模型中預(yù)測體溫隨治療天數(shù)變化的趨勢。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用，其特征在于，步驟1)所述的分子描述符包括CHI_3_CH、CHI_V0、IAC_mean、Zagreb、Num_Rings6、LogD、E_ADJ_mag、CHI_3_P 和 Num_H_Donors。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟喹諾酮類藥物的藥效預(yù)測模型的應(yīng)用，其特征在于，步驟2)所述的4個細(xì)菌特異的藥動一藥效指標(biāo)預(yù)測模型是:金黃色葡萄球菌 ATCC29213:Log10fAUC24/MIC=-ll.476+2.317*CHI_3_CH+0.396*CHI_V_0+3.928*IAC...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李燕，孫鶴，
申請(專利權(quán))人：天津大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：