本發(fā)明專利技術(shù)涉及微乳劑中的眼用藥用組合物，其能夠運載脂溶性或水溶性差的活性成分，包含由d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（TPGS）組成的乳化劑，由中鏈甘油三酯（MCT）組成的油性組分和一個眼科學上可接受的水相。本發(fā)明專利技術(shù)進一步涉及用于淚液替代物的眼用組合物，其配制與之前的組合物的劑型類似，但并不含有藥學活性成分，并且在水相中含有多糖聚合物或纖維素衍生物，已知能作為用于人造淚液的組分。所述制劑是自乳化系統(tǒng)（SMEDDS），其特征在于高穩(wěn)定性和特別低濃度的表面活性劑，并且適合局部眼部給藥。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】用于脂溶性活性成分給藥的眼用組合物說明書本專利技術(shù)涉及用于脂溶性或水溶性差的活性成分給藥的局部眼用組合物。更具體地，本專利技術(shù)涉及適合親脂性或幾乎不溶于水的活性成分在眼表給藥的眼用乳劑，所述眼用乳劑由微乳或自乳化系統(tǒng)組成，該微乳或自乳化系統(tǒng)特征在于高穩(wěn)定性和特別低的表面活性劑含量。在最近的幾年中，藥學研究將其興趣集中于高脂溶性或幾乎不溶于水的分子。據(jù)估計，約40%的最近開發(fā)的新活性成分是在水中溶解性差的或是親脂性的。這些分子已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不僅具有用于治療通過口服或全身給藥途徑治療的疾病的用途，還具有治療影響眼前房和后房的疾病的用途，這些疾病例如青光眼，葡萄膜炎(uveites)，角膜炎(keratites)和結(jié)膜炎(conjunctivites),干眼綜合癥或淚膜(lachrimal film)疾病,年齡相關(guān)性黃斑變性，視網(wǎng)膜炎(retinites)，自身免疫性疾病等。 目前在使用中的、包含親脂性(或微溶于水)的活性成分的局部眼用配方由油性溶液，乳液，膏劑，凝膠和具體的遞送系統(tǒng)(例如眼內(nèi)插入物)組成。然而，這類系統(tǒng)中沒有一個提供了良好的患者依從性，因為這些制劑的給藥可能會是麻煩的，或可能產(chǎn)生不適或視力模糊的感覺，或者甚至造成在眼表的刺激和灼傷。此外，從臨床的角度來看，許多這類系統(tǒng)也幾乎沒有療效，因為在作用位點，它們并不能保證藥物的高吸收。另一方面，常規(guī)的水基眼用組合物必須解決在角膜水平的低滯留時間的問題，該問題由排淚造成。盡管通過增加水性系統(tǒng)的粘度已經(jīng)部分克服了此類缺點是一個事實，但實現(xiàn)應(yīng)用于眼表也能應(yīng)用于眼內(nèi)部結(jié)構(gòu)的活性成分的合適生物利用率仍然是一個公開的挑戰(zhàn)。在這樣一個框架中，長期以來用于腸胃外應(yīng)用的水包油型(o/w)乳劑，特別是脂乳劑，正在越來越多地研究也用于眼科中，其目標是配制親脂性活性成分，并且改進它們的眼部生物利用率。一些此類形式的產(chǎn)品最近的上市成功，例如，環(huán)孢霉素A眼用乳劑(Restasis+ )，或用于治療干眼的基于中鏈脂肪酸的制劑(mct，中鏈三甘油酯(Lipimix ),或甾體藥物二氟潑尼酯眼用乳劑(Durezoi )，培養(yǎng)了該領(lǐng)域的進一步研究。分散相的高生物降解、亞微米大小和簡單地經(jīng)由過濾來除菌的產(chǎn)生的相聯(lián)系的可能性，連同被運載藥物的生物利用率預期增加，使本系統(tǒng)成為一個配制局部眼用組合物的很有前途的工具。眾所周知，乳劑是由密切混合并且其中一個分散入另一個的兩個互不相溶的液相形成的，通過從外部輸入能量(例如通過機械攪拌和/或加熱)而獲得的系統(tǒng)。定義乳劑的熱力學函數(shù)是W=Y ΛΑ，其中W是用于分散的必要功，Y是表面張力數(shù)值，并且Λ A是系統(tǒng)的表面積。由于兩個液相中的不同分子之間的相互吸引作用的差異，界面張力來源于兩種液體接觸(界面)的任何點，并且分散相的顆粒傾向于聚集，以減少表面接觸面積(遍}λ而減少了連接功(導致相分離的一種現(xiàn)象)。同樣眾所周知的是，可以通過添加兩親分子或可溶于乳劑的兩個相中至少一個相的表面活性劑來顯著降低界面張力。因此，添加合適的表面活性劑，該表面活性劑分子可以將自身安置到水相和油相之間的界面，能夠增加乳劑的動力學穩(wěn)定性，從而避免了相分離，或至少減緩其發(fā)展。上述系統(tǒng)更適當?shù)貙?yīng)經(jīng)典乳劑，該乳劑定義為雙相系統(tǒng)，通過乳化劑(表面活性齊U)將一個油相和一個水相保持在一起而構(gòu)成，所述乳化劑(表面活性劑)增加和延長系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性。助乳化劑幾乎是總是與主乳化劑偶合使用，導致乳化劑穩(wěn)定性進一步增加。所描述的種類還包括所謂的納米乳(或亞微米乳劑，SME)，該納米乳劑(或亞微米乳劑，SME)不同于先前乳劑的地方僅是分散顆粒尺寸更細。后者可以被定義為具有平均直徑從50nm到IOOOnm的分散液滴(典型地，平均大小的組成是100和500nm之間)的水包油乳劑。這些系統(tǒng)是亞穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，在經(jīng)歷自然分離現(xiàn)象之前可能數(shù)月或數(shù)年都是穩(wěn)定的。正如所指出的，這類系統(tǒng)需要一個外部力量來形成，例如對兩相的加熱，用高速混合機處理，高壓均質(zhì)化。值得注意的是為了形成一些系統(tǒng)，則需要應(yīng)用三種列舉方法中的兩種或甚至全部。通過舉例，在文件EP 0391369(耶路撒冷希伯來大學伊薩姆研究發(fā)展公司(YissumResarch Development Company of the Hebrew University ofJerusalem),專利技術(shù)人B.Simon (西蒙)e L.Menashe (梅納瑟))中，描述了屬于經(jīng)典乳劑/納米乳劑類別的脂質(zhì)乳劑作為親脂性活性成分載體的用途。這類組合物包括油性載體，該油性載體由中鏈甘油三酯(MCT)，任選與植物油(特別是大豆油)聯(lián)合，與磷脂(例如卵磷脂，或大豆磷脂)和與表面活性劑(特別是非離子型表面活性劑(例如像聚山梨酯80或吐溫80)以及離子型表面活性齊U(特別是膽酸和去氧膽酸))一起組成。該文件中披露的組合物被報道作為高穩(wěn)定性的乳劑配制品，并提出用于親脂性活性成分的口服、腸胃外和局部眼用給藥。文件EP 1809238 (Novagali Pharma S.A.公司)披露了用于微溶活性成分環(huán)孢霉素A的眼用乳劑配方的另一個實例，其中提出了之前引用制劑的替代，由Allergan公司在商標Restasis 下銷售。同樣在這個情況下，如在Allergan公司產(chǎn)品的情況下，該產(chǎn)品是一種納米乳劑，其中使用中鏈甘油三酯(tryglicerides) (MCT)代替更早產(chǎn)品中使用的蓖麻油來作為油相，以及特 定的非離子表面活性劑，四丁酚醛被用作乳化劑代替更早產(chǎn)品中的聚山梨酯80/Pemulen對。相應(yīng)的制備過程需要在室溫下進行兩個分開的均質(zhì)化，然后在75° C加熱，并且高剪切均質(zhì)化(高剪切混合)，并且然后是高壓均質(zhì)化的第四次操作。目前市場上技術(shù)最先進的眼用乳劑是產(chǎn)品DurezoMD(SirionTherapeutics公司)，包含0.05%的二氟潑尼酯。同樣在這種情況下，該制劑屬于經(jīng)典的乳劑和納米乳劑的類別。如在相應(yīng)的科學文獻中報道的那樣，獲得該系統(tǒng)需要多達三個均質(zhì)化操作，頭兩個在70° C下進行，而第三個借助高壓均質(zhì)化進行。在復合物制備的最后，獲得了具有包括40和400nm之間大小(平均大小是104.4nm)的顆粒，并且該乳劑具有5.5的pH。該乳劑包含5%的蓖麻油為油相，4.0%聚山梨醇80作為乳化劑(Yamaguchi(山口)M等人，包含抗炎留體藥物二氟潑尼酯的眼用脂類乳劑的配方，國際制藥學雜志.301 (2005) 121-128) (Yamaguchi M.et al., Formulation of an ophthalmic lipidemulsion containing anant1-1nflammatory steroidal drug, difluprednate, Int.J.Pharm.301 (2005) 121-128)。由良好散布的一個油相和一個水相組成的兩相系統(tǒng)的一個第二類別，研究它的第一作者們將該類別稱為“微乳劑”。這些作者在1943年引入了微乳劑的概念。(Hoar (霍爾)T.P.e Shulman (舒爾曼)J.H.,油分散體中的透明水:oleopathic hydromicelle,自然(Nature).152 (1943)102 - 103) (Ho本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2010.06.11 IT RM2010A0003221.一種由水包油微乳劑組成的局部眼用制劑，包括: 一種或多種脂溶性活性成分； 由d-d -生育酚聚乙二醇1000 丁二酸酯(TPGS)組成的一種乳化劑； 由中鏈甘油三酯(MCT)組成的一種油性組分； 一個眼科學上可接受的水相； 其中TPGS的濃度組成為按重量計0.01%和10%之間，并且MCT與TPGS的重量比組成在1:1和1:4之間，油相的分散顆粒的平均大小不大于lOOnm。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種眼用制劑，其中TPGS的濃度組成為按重量計0.1%和5%之間，并且MCT與TPGS的重量比組成在1:2.8和1:3.6之間。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種眼用制劑，其中所述比率是1:3.33，并且所述油相的顆粒平均大小不大于20nm。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種眼用制劑，其中TPGS的濃度組成為按重量計1%和2%之間，并且MCT的濃度組成為按重量計0.25%和0.1%之間。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的一種眼用制劑，包含按重量計從0.002%至5%的脂溶性活性成分。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種眼用制劑，其中所述脂溶性活性成分選自下組，該組由以下各項組成:多種留體抗炎藥，非留體抗炎藥，前列腺素衍生物，鈣依賴磷酸酶抑制劑或免疫...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：塞爾吉奧·曼吉亞菲戈，達尼洛·阿萊奧，瑪麗亞·格拉西亞·安圖涅塔·財田，梅麗娜·克羅，
申請(專利權(quán))人：麥迪維斯有限責任公司，
類型：
國別省市：
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