本發明專利技術涉及診斷具有出現心力衰竭的風險因子的對象中先于心力衰竭的功能性和/或結構性心臟異常的方法，方法包括步驟：a)測量從個體獲得的樣品中的至少一種心臟肌鈣蛋白的濃度，b)任選地測量樣品中心力衰竭的一種或多種其他標志物的濃度，和c)通過將步驟(a)中確定的濃度和任選地步驟(b)中確定的濃度與在對照樣品中確立的該標志物或這些標志物的濃度進行比較，評估功能性和/或結構性異常。本發明專利技術還涉及預測具有出現心力衰竭的風險因子的對象患心力衰竭的風險的方法，方法包括步驟：a)測量從個體獲得的樣品中的至少一種心臟肌鈣蛋白的濃度，b)任選地測量樣品中的心力衰竭的一種或多種其他標志物的濃度，和c)通過將步驟(a)中確定的濃度和任選地步驟(b)中確定的濃度與在對照樣品中確立的該標志物或這些標志物的濃度進行比較，預測對象患心力衰竭的風險。方法的特征還在于所述一種或多種其他標志物選自心臟肌鈣蛋白標志物、GDF15和胰島素生長因子結合蛋白7(IGFBP7)。在本發明專利技術的優選的實施方案中，對象患有左心室舒張功能障礙。本發明專利技術還涉及決定對具有出現心力衰竭的風險因子的對象的治療的方法，和監控治療的方法。在本發明專利技術的優選的實施方案中，至少一種其他標志物選自：心臟肌鈣蛋白、GDF15和IGFBP7。本發明專利技術還涉及監控對象中的先于心力衰竭的功能性和/或結構性心臟異常的治療的方法，方法包括步驟：a)在給定的時間間隔內，重復確定所述對象的至少一種樣品中的至少一種心臟肌鈣蛋白的濃度，b)任選地測量樣品中的心力衰竭的一種或多種其他標志物的濃度，和c)將步驟(a)中確定的濃度和任選地步驟(b)中確定的濃度與在對照樣品中確立的該標志物或這些標志物的濃度進行比較，和d)基于在一種或多種上述標志物中確定的濃度差異，評估對象是否經歷病理生理性狀態改變。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】生物標志物在評估從動脈高血壓向心力衰竭的早期轉變中的用途本專利技術涉及預測具有出現心力衰竭的風險因子的個體患心力衰竭的風險的方法。本專利技術還涉及在具有出現心力衰竭的風險因子的個體中，早期診斷先于左心室肥大(LVH)和/或心力衰竭的心臟的功能性和/或結構性異常。在優選的實施方案中，對象患有高血壓和/或糖尿病。在另一個優選的實施方案中，對象患有舒張病癥。仍然在另一個優選的實施方案中，對象是女性。特別的是，本專利技術提供了在顯而易見的左心室肥大(LVH)之前(即，通過例如超聲心動圖或ECG可見的)，預測心力衰竭的風險的方法。此外，本專利技術還涉及預測此類個體由于存在心臟的功能性和/或結構性異常，而患心力衰竭的風險的方法。本專利技術還涉及預測女性對象患左心室肥大的方法。此外，本專利技術還涉及預測此類個體先于心力衰竭，患心血管和腎事件的風險的方法缺血性中風、有害的非致死性中風、心肌缺血/心肌梗塞、動脈瘤、慢性腎衰竭和最終心力衰竭。通過測量至少一種心臟肌鈣蛋白的濃度進行診斷。根據具體情況，任選地確定選自⑶F-15和IGFBP7中的另外一種標志物。方法還可以用于決定對個體的可能的治療，所述個體具有患心力衰竭的風險因子，和/或先于心力衰竭已被診斷為功能性和/或結構性心臟異常，和/或預測具有升高的患心力衰竭的風險。此外，本專利技術涉及適合進行本專利技術方法的裝置和試劑盒。本專利技術還涵蓋了上述多種標志物用于在具有出現心力衰竭的風險因子的個體中，診斷和/或預測上文提及的健康狀態的用途。現代醫學的目的是提供個性化的或私人化的治療方案。這是考慮了患者的個人需求或風險的治療方案。甚至應該考慮個性化的或私人化的治療方案來決定潛在治療方案所需的工具。心力衰竭(HF)是主要的和日益增長的公共健康問題。據估計，在美國有約5百萬HF患者，每年有超過500000名患者首次診斷為HF，并且美國每年有超過50，000名患者死于以HF為主要死因。心力衰竭(HF)是發達國家發病率和死亡率的主要原因之一。由于人群衰老和患心血管疾病的患者壽命越來越長，HF的發病率和流行程度日益增加。對于在HF不可逆的發展或發生主要并發癥之前開始恰當的預防性治療而言，鑒別處于出現HF、缺血性中風、有害的非致死性中風、心肌缺血/心肌梗塞、動脈瘤、慢性腎衰竭和最終心力衰竭的增加的風險的人，和改善早期HF患者的風險分層(根據AHA/ACC分類的階段A/B)是重要的。心力衰竭是復雜的臨床綜合癥，可以由任何結構性或功能性心臟病癥導致，其中所述心臟病癥損害了心室血液充盈或射血，以及確保身體對血/氧供應的代謝需求的能力。在上述情況下，身體試圖通過以維持所需供應為目標的心肌的結構性改變(例如，纖維化、凋亡、壞死)，來補償供應的缺失。心肌首先的結構性改變一般是可逆的改變，但當不作處理時，將轉變為不可逆的永久性改變，最終導致慢性HF和末期HF的最后階段。HF分為多個嚴重程度一種分類是所謂的NYHA (紐約心臟協會)分類。心力衰竭患者被分為NYHA1、I1、III和IV類。患心力衰竭的患者的心包、心肌、冠脈循環或心瓣膜已經經歷了結構性和功能性的改變。他不能完全恢復健康，需要治療性處理。NYHA I類患者沒有心血管疾病的任何明顯癥狀，但已經有功能性損傷的客觀證據。NYHA II類患者身體活動輕微受限。NYHA III類患者表現出身體活動顯著受限。NYHA IV類患者不能毫無不適地進行任何身體活動。他們在靜歇狀態表現出心功能不全的癥狀。此功能性分類得到了美國心臟病學學院和美國心臟協會的更新分類的補充(參見 J. Am. Coll. Cardiol. 2001 ；38 ;2101_2113，于 2005 年更新；參見 J. Am. Coll.Cardiol. 2005 ;46 ;el-e82)。定義了 4個階段A、B、C和D。階段A和B不是HF，但被認為幫助鑒別出現“真實的’MF之前的患者。階段A和B的患者的最佳定義是具有出現HF的風險因子的患者。例如，尚未表現出受損的左心室(LV)功能、肥大或幾何腔室變形的具有冠狀動脈病、高血壓或糖尿病的患者將被認為是階段A，而無癥狀但表現出LV肥大(LVH，心室壁增厚的現象)和/或受損的LV功能的患者可稱為階段B。階段C則表示具有與潛在的結構性心臟病相關的、現有或過去的HF癥狀的患者(大部分的HF患者)，而階段D是真正難治的HF的患者。動脈高血壓對左心室心肌產生增加的張力，表現為僵直和肥大。與其獨立的是，由于高血壓的原因，在冠狀血管中出現動脈粥樣硬化。具有高血壓的對象患有有害的非致死性中風的風險增加。抗高血壓藥可以幫助降低有害的非致死性中風的風險。已知患糖尿病的對象患動脈粥樣硬化的風險增加。患動脈粥樣硬化的對象患缺血性中風的風險增加。抗高血壓藥可以幫助降低缺血性中風和缺血性心臟病的風險。已發現收縮功能障礙與出現有癥狀的收縮HF的增加的風險相關。舒張功能障礙被認為是舒張HF的前體。高血壓的早期治療可以改善舒張功能。大量具有左心室功能障礙、收縮和舒張功能障礙的個體仍然是未確診和未治療的，盡管早期療法可能改善治療結果。未治療的高血壓與出現心力衰竭的增加的風險相關，如果患者存活時間夠長則在心力衰竭之前通常有其他的心血管和腎事件高血壓或糖尿病導致缺血性中風、有害的非致死性中風、心肌缺血/心肌梗塞、動脈瘤和最終的心力衰竭。持續的高血壓是慢性腎衰竭的主要病因。高血壓的早期治療可以幫助阻止疾病發展為多種心血管和腎的死亡風險。一般而言，通過例如超聲心動圖和多普勒超聲成像術診斷HF，然而，這只能允許診斷HF的癥狀晚期。通過這些已確立的方法，不能診斷患癥狀發生前形式的HF的個體。低下的診斷是診斷患有HF的個體5年生存率僅為50%的原因之一。目前的治療對策關注通過早期治療心肌已經經歷了功能性和/或結構性改變的個體來預防HF(即，ACC/AHA階段C或D)。因此一般而言，這些對象攜帶了患心力衰竭和其他心血管和腎性疾病的風險因子，并且將要出現(早期階段)或已經出現(晚期階段)先于心力衰竭的、并由心肌的功能性和/或結構性改變所導致的功能性和/或結構性心臟異常。一般而言，這些對象被分類為ACC/AHA階段B(即，將要離開階段A和將要進入階段B或已經進入階段B)。專利技術的目標因此，迫切需要可用的方法和工具，所述方法和工具允許在患者出現明顯的心力衰竭的癥狀前(例如，ACC/AHA分類中的階段C或D的典型的對象)，鑒別對象中先于由心肌的功能性和/或結構性改變所導致的心力衰竭的功能性和/或結構性心臟異常。優選地，方法和工具應該允許鑒別處于心功能受損早期的對象，即，對象將要出現受損的心臟功能。優選地，對象應該處于這樣的階段，其中患者的心包、心肌、冠脈循環或心瓣膜(例如患者左心室的結構性改變)發生了最小的功能性和/或結構性改變，優選在左心室肥大變得明顯之前。優選地，對象應該將要離開ACC/AHA分類的階段A，并將要進入ACC/AHA分類的階段B。方法和工具允許鑒別處于出現HF和相關的其他心血管和腎性疾病的增加的風險的對象，改善具有先于心力衰竭的早期功能性和/或結構性心臟異常的患者(根據AHA/ACC分類的階段A/B)的風險分層，從而在HF的不可逆發展和出現主要并發癥之前開始恰當的預防性治療。方法和工具應該允許對相應的個體本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.08.26 EP 10174182.5;2010.10.06 EP 10186710.91.診斷患高血壓、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥和/或具有吸煙史的對象中的先于心力衰竭的功能性和/或結構性心臟異常的方法，方法包括步驟: a)測量從對象獲得的樣品中的至少一種心臟肌鈣蛋白或其變體的濃度， b)任選地測量樣品中的心力衰竭的一種或多種其他標志物的濃度，和 c)通過將步驟(a)中確定的濃度和任選地步驟(b)中確定的濃度與參照量進行比較，診斷所述功能性和/或結構性異常， 其中對象沒有表現出左心室肥大，且 其中先于心力衰竭的結構性和/或功能性心臟異常包含選自左心室結構性改變、增加的中隔直徑、 增加的后壁直徑和舒張功能障礙的異常。2.根據權利要求1的方法，其中對象未患心力衰竭或未展示出心力衰竭的癥狀。3.根據權利要求1至2中任一項的方法，其中心臟肌鈣蛋白是肌鈣蛋白I或T或其變體。4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其中對象患高血壓，特別是動脈高血壓，和/或糖尿病，特別是2型糖尿病。5.根據權利要求1至4中任一項的方法，其中先于心力衰竭的功能性和/或結構性心臟異常是先于心力衰竭和/或左心室肥大的結構性和/或功能性心臟異常。6.根據權利要求1至5中任一項的方法，其中功能性和/或結構性異常是增加的中隔直徑。7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中功能性和/或結構性異常是舒張功能障礙，特別是具有保持的左心室射血分數(LVEF)的舒張功能障礙無癥狀的舒張左心室功能障礙。8.根據權利要求1至7中任一項的方法，其中對象不具有增加的NT-前BNP水平，特別地，其中對象不具有較之參照量、特別是較之健康個體中的NT-前BNP的量增加至少20%或至少30%的NT-前BNP。9.根據權利要求1至8中任一項的方法，其中相對于健康個體中的量，心臟肌鈣蛋白，特別是肌鈣蛋白T，增加至少20%，特別地，增加至少30%提示診斷為先于心力衰竭的功能性和/或結構性心臟異常。10.根據權利要求1至9中任一項的方法，其中心力衰竭的一種或多種其他標志物選自⑶F-15或其變體，和/或IGFBP7或其變體。11.區分僅具有出現心力衰竭的風險因子的對象和不僅具有風險因子而且已經患有先于心力衰竭的功能性和/或結構性心臟異常的對象的方法，方法包括步驟: a)測量從對象獲得的樣品中的至少一種心臟肌鈣蛋白或其變體的濃度， b)任選地測量樣品中的心力衰竭的一種或多種其他標志物的濃度，和 c)通過將步驟(a)中確定的濃度和任選地步驟(b)中確定的濃度與參照量進行比較，區分所述對象， 其中對象沒有表現出左 心室肥大，且 其中先于心力衰竭的結構性和/或功能性心臟異常包含選自左心室結構性改變、增加的中隔直徑、增加的后壁直徑和舒張功能障礙的異常。12.權利要求11的方法，其中對象患有高血壓。13.預測女性對象患左心室肥大的風險的方法，方法包括步驟: a)測量從對象獲得的樣品中的至少一種心臟肌鈣蛋白或其變體的濃度， b)任選地測量樣品中的心力衰竭的一種或多種其他標志物的濃度，和 c)通過將步驟(a)中確定的濃度和任選地步驟(b)中確定的濃度與參照量進行比較，預測對象患左心室肥大的風險。14.權利要求13的方法，其中對象具有至少一種心力衰竭的風險因子。15.權利要求...
【專利技術屬性】
技術研發人員：UH·維恩赫斯特倫，D·布拉克，H·哈蒂格，S·沃格爾齊博爾茨，C·伯姆，G·海斯，A·霍施，D·茲度耐克，
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