本發明專利技術提供對酪蛋白激酶1δ以及酪蛋白激酶1ε具有抑制活性的新型唑酮衍生物。另外，通過抑制酪蛋白激酶1δ以及酪蛋白激酶1ε，該抑制劑提供了對于酪蛋白激酶1δ或者酪蛋白激酶1ε的活化機制與疾病狀態相關聯的疾病的治療和/或預防有用的醫藥。尤其是，該抑制劑提供了對于晝夜節律周期障礙（包括睡眠障礙）、中樞神經退行性疾病、癌的治療有用的醫藥。一種酪蛋白激酶1δ及酪蛋白激酶1ε抑制劑，作為有效成分，含有通式（1）表示的唑酮衍生物或其鹽、或者它們的溶劑化物或它們的水合物。式（1）中，X表示鹵原子（可為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任一種）。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及含有pfj唑酮衍生物或其鹽、或它們的溶劑化物或它們的水合物作為有效成分的酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶1ε抑制劑。本專利技術涉及用于治療酪蛋白激酶1δ或者酪蛋白激酶1ε的酶的活化與其疾病狀態相關聯的疾病的醫藥。本專利技術涉及含有在酪蛋白激酶I S或者酪蛋白激酶1ε的酶活化與其疾病狀態相關聯的疾病中尤其是對于治療和/或預防晝夜節律周期障礙(包括睡眠障礙)、中樞神經退行性疾病、癌有用的酪蛋白激酶Iδ及酪蛋白激酶I ε抑制劑的醫藥。
技術介紹
酪蛋白激酶I屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶(在某種情況下也將酪氨酸殘基磷酸化)，作為哺乳類中的其亞型(isoforms),已知有α、β、γ 1、γ 2、Y 3、δ及ε這7種。已知這些亞型通過將各種不同的底物蛋白質磷酸化，使該蛋白質的功能活化或者失活或者穩定化或者不穩定化，從而參與各種不同的生物體功能的調節。就哺乳類的酪蛋白激酶I S或者酪蛋白激酶I ε而言，作為其結構，具有與其它亞型類似的激酶結構域，但是在N端及C端結構域與其它亞型不同。即，認為在C端結構域中具有多個自磷酸化部位而參與自身酶活性的調節。另外，在激酶結構域中，存在被認為與核內移行相關的序列(NLS:nuclearlocation signal)和驅動蛋白樣結構域(KHD:kinesin homology domain)。已知酪蛋白激酶I δ 及酪蛋白激酶I ε與晝夜節律周期障礙相關，另外，酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶1ε與中樞神經退行性疾病相關，另外，酪蛋白激酶Iδ及酪蛋白激酶I ε與癌相關，在針對與對應的酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶1ε發生底物蛋白質等相互作用的對象蛋白質與酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶I ε的相互作用的研究中，與這些疾病狀態相關的詳細情況逐漸變成已知的事情。具體而言，作為酪蛋白激酶I S及酪蛋白激酶I ε進行磷酸化的底物蛋白質,如果進行例示,貝U可列舉出節律蛋白(Per)、Tau蛋白(tau)、ρ53、β -連環蛋白(β -catenin)等。作為晝夜節律發生核心裝置(centralgenerator of the circadian rhythm)的核心體內生物鐘(the core of the biological clock),如今被認為由大約10種所謂被稱為生物鐘基因(clock genes)的基因的相互作用網絡構成。在上述10種基因組中，Perl、2、3(Periodl、2、3)及 Cryl、2 (cryptochromel, 2)及 Bmall (brain and muscle ARNT-1ikel)及 Clock (circadian locomotor output cycles kaput)編碼轉錄因子，另外，CKl δ、ε編碼將這些轉錄因子磷酸化的酪蛋白激酶Iδ及酪蛋白激酶I ε。已知這些生物鐘基因的功能異常對包括人類在內的各種動物的晝夜節律表現型造成影響。該體內生物鐘的分子機制超越物種而得到保存，因此對于人類中的晝夜節律表現型的異常，具有在體外試驗中也能夠進行生物鐘基因的研究的優點。Clock在體內生物鐘相互作用網絡中負責發出活化信號的程序，將PerXry其它下游靶基因進行活化。另一方面，負責發出調節性信號的程序的Per及Cry以抑制Clock活性的方式起作用。酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶I ε通過將Per及Cry磷酸化而促進Per的細胞質內分解。另外，這些磷酸化的結果與這些轉錄因子的核內移行及核內的穩定性的控制相關。這樣,認為負責生物體內的內源性分子振動節律。哺乳類中的中樞體內生物鐘位于視交叉上核(SCN:suprachiasmatic nucleus),但是該SCN體內生物鐘與SCN以外的中樞及末梢組織的基因表達體內生物鐘聯動。已知Per為生物體內的晝夜節律調節蛋白質。Per的mRNA及蛋白質水平對晝夜節律響應而振動，與體內生物鐘的控制密切相關。例如在具有人類Per2磷酸化部位變異(S662G)的基因疾病中，已知與酪蛋白激酶I ε或者酪蛋白激酶I δ所致的磷酸化下降相伴成為家族性睡眠期提前綜合癥(FASPS:familial advanced sleep phase syndrome),這顯示出Per對睡眠調節發揮重要的作用。已知Per的細胞內蛋白質量的變化被酪蛋白激酶Iε或者酪蛋白激酶I S所致的磷酸化控制。即，若Per被這些激酶磷酸化，則蛋白質的穩定性顯著下降。由Xu，Y.等進行了如下報告:在人類Per2磷酸化部位變異(S662G)轉基因小鼠中確認了與在人類中確認的FASPS同樣的表現型，但是該研究人等進一步對該轉基因小鼠與酪蛋白激酶 13WT(WT:wild type,野生型)及酪蛋白激酶 I δ+/-(heterozygous knockout)小鼠的雜交小鼠的酪蛋白激酶I S表達量的變化所造成的影響進行了研究，結果報告了該表現型受到影響，在野生型中確認的晝夜節律表現型的異常在+/_小鼠中被糾正，顯示出Per2的磷酸化狀況與參與磷酸化的酪蛋白激酶I δ的參與的重要性(非專利文獻5)。另外，Badula, Loi等報告如下:通過將酪蛋白激酶I ε抑制化合物4_[3_環己基_5_ (4_氟-苯基)-3Η-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基胺(PF-670462)對大鼠進行皮下給藥，能夠顯著地延遲晝夜節律的相位(非專利文獻4)。這樣Per的磷酸化的狀況與晝夜節律相關，酪蛋白激酶1δ或者酪蛋白激酶1ε的抑制劑提供了調整晝夜節律的新方法。可期待通過轉移或者重設晝夜節律的相位，從而有助于各種各樣的包括睡眠障礙的晝夜節律障礙的治療。然而，以PF-670462為代表的以往抑制劑對于有可能表達副作用的激酶(例如ρ38 α等)也顯示出抑制作用，因此作為醫藥品而言尚未完成。在現有技術中，幾乎未聽說以直接治療晝夜節律障礙為目的的醫藥，另外，作為現有技術中的睡眠障礙治療 藥，開發了睡眠導入劑而在臨床上投入使用。另一方面，尚未完成改善晝夜節律性睡眠障礙(輪班睡眠障礙、時差綜合癥、睡眠相提前綜合癥及睡眠相延遲綜合癥)等的藥物。另外，對于以將其它睡眠障礙(失眠癥、睡眠相關呼吸障礙、中樞性過度睡眠癥、睡眠期間相關疾病、睡眠相關運動障礙)中的晝夜節律的相位轉移或重設為基礎的藥物治療也尚未完成。以下，對于酪蛋白激酶I δ或者酪蛋白激酶I ε與中樞神經退行性疾病、特別是阿爾茨海默氏病的關聯性進行敘述。熟知阿爾茨海默氏病病變部位中的Tau蛋白質的凝集是疾病狀態的重要標記。而且，還熟知該Tau蛋白質的過度磷酸化對凝集發揮重要的參與作用。因此，作為將該Tau蛋白質磷酸化的候選激酶，可考慮屬于在該病變部位過度表達的酶的酪蛋白激酶I族，因此，其中，對于酪蛋白激酶I δ，Li，Guibon等進行了使用ΗΕΚ-293細胞表達系統的研究。其結果是，使用非選擇性酪蛋白激酶I抑制化合物3-[ (2，3，6-三甲氧基苯基)次甲基]-吲哚-2-酮(IC261)而顯示出:首先，酪蛋白激酶I δ與Tau蛋白質在原位締合，酪蛋白激酶IS直接將Tau蛋白質磷酸化，然后，通過酪蛋白激酶I δ的過度表達，Tau蛋白質的與體外磷酸化的部位相同的部位的磷酸化增加等(非專利文獻6)。另一方面，Hanger, DianeP.本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.08.09 JP 2010-1785491.述通式(I)表示的U惡'唑酮衍生物，2.據權利要求1所述的惡唑酮衍生物，其中，通式(I)表示的化合物為以下化合物中的任一種: 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-氟-2-噻吩基)-5 (4H) -.1#唑酮、 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-氯-2-噻吩基)-5 (4H) - ,P惡!唑酮、 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-溴-2-噻吩基)-5 (4H) - P惡唑酮、 4- ((6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基)-2- (5-碘-2-噻吩基)-5 (4H) -.u惡ι唑酮。3.種酪蛋白激酶I δ及酪蛋白激酶I ε抑制劑，含有權利要求1或2所述的P惡'唑酮衍生物或其鹽、或者它們的溶劑化物...
【專利技術屬性】
技術研發人員：岡本雅子，高山喜好，
申請(專利權)人：株式會社創藥分子設計，株式會社NB健康研究所，
類型：
國別省市：
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