一種野黃芩素苷元前藥及其制備方法技術

本發明專利技術涉及藥物合成領域，公開了一種野黃芩素苷元前藥及其制備方法。本發明專利技術所述野黃芩素苷元前藥以環糊精為載體，野黃芩素苷元分子通過自身的C8位的活性氫與環糊精任意一個羥基上修飾的胺基，共同與甲醛試劑產生三分子反應（Manich反應），制備野黃芩素苷元前藥。與野黃芩素苷元相比，本發明專利技術所述野黃芩素苷元前藥具有更多親水活性基團，生物相溶性好，具有更好的水溶性，生物利用度高。另一方面，本發明專利技術所述野黃芩素苷元前藥的制備方法，操作簡單，原料易得，反應條件溫和，可用于野黃芩素苷元前藥的大量制備。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物合成領域，具體的說是涉及。
技術介紹
野黃芩素苷元，又名燈盞花乙素皂苷苷元(scutellarein，MW=286.047)，其化學結構是5，6，7，4’ -四羥基黃酮，與燈盞花乙素的區別在7位游離羥基。燈蓋花乙素是從中國藥用植物菊科植物燈蓋細辛Erigerin breviscapus(Vant.) Hand.-Mazz.中提取的黃酮類成分,其中燈蓋花乙素(Scutellarin, SQJ)作為一種黃酮糖苷，是提取物中的主要活性成分。燈盞花乙素具有擴張血管、增加動脈流量、降低血液黏度、降低外周阻力、減少血小板計數和抑制血小板凝集等作用。因此，燈盞花乙素制劑(片劑或注射劑)在臨床主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血損傷及腦血栓形成。最新的研究指出燈盞花乙素具有神經保護效果和抗凝結效果。此外，燈盞花乙素能夠誘導人體直腸癌細胞的死亡，通過多個途徑保護腦細胞從而減緩腦萎縮損壞。許多學者和專家深入研究了燈盞花乙素在體內的代謝過程，主要的結果是:野黃芩素苷元在體內的代謝產物之一為野黃芩素苷元。而且，野黃芩素苷元的生物利用度比燈盞花素高幾倍。因此，野黃芩素苷元可以作為藥物活性成分，近似或等同燈盞花素的藥效，在臨床中使用。但是，由于野黃芩素苷元的水溶性較差，將它作為藥物口服制劑，其絕對生物利用度很低。另外，野黃芩素苷元的化學結構上具有鄰三酚羥基，性質很不穩定(尤其在中性和堿性溶液條件下)，容易被氧化而失去生物活性。因此，野黃芩素苷元的前藥制備成為提高藥效活性的有效方法。前體藥物(prodrug)，也稱前藥、藥物前體、前驅藥物等，是指經過生物體內轉化后才具有藥理作用的化合物。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經過體內代謝后變為有活性的物質，這一過程不能增加其活性，但能改變藥物的物理化學性質，解決藥物的水溶性和穩定性的問題，增加藥物的生物利用度，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用。目前前體藥物分為兩大類:載體前體藥物(carrier-prodrug)和生物前體(bioprecursor)。生物前體藥物大部分不是人為修飾的，而是在研究作用機制時，發現其作用過程是經體內酶催化代謝而產生活性物質。載體前體藥物是指具有活性的化合物與其運輸作用的載體通過共價鍵結合，在體內通過簡單的水解作用卸掉載體，由活性化合物發揮藥理作用。環糊精(cyclodextrins, CTs)是淀粉經環糊精葡萄糖基轉移酶催化降解得到的半天然大分子化合物。環糊精具有無毒，水溶性好的特性。以環糊精為載體的野黃芩素苷元前藥，有望克服野黃芩素苷元藥物固有缺點，增加療效，減小毒副作用。申請號為201110063461.x的中國專利一種以環糊精為載體的燈盞花乙素前藥及其制備方法的方法。未見以環糊精為 載體的野黃芩素苷元前藥的報道
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術目的是提供。為實現本專利技術的目的，本專利技術采用如下技術方案: 一種野黃芩素苷元前藥，野黃芩素苷元分子通過自身的CS位的活性氫與胺基修飾環糊精任意一個羥基上修飾的胺基，共同與甲醛試劑產生三分子反應曼尼奇(Manich)反應形成前藥。環糊精(Cyclodextrin，簡稱⑶)是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產生的環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，其中研究得較多并且具有重要實際意義的是含有6、7、8個葡萄糖單元的分子，分別稱為α-、β_和Y-環糊精。根據X-線晶體衍射、紅外光譜和核磁共振波譜分析的結果，確定構成環糊精分子的每個D(+)_吡喃葡萄糖都是椅式構象，各葡萄糖單元均以1，4_糖苷鍵結合成環。由于連接葡萄糖單元的糖苷鍵不能自由旋轉，環糊精是兩端開口、一端大一端小、中空的圓筒立體環狀結構，在其空洞結構中，腔內部由于受到C-H鍵的屏蔽作用形成了疏水區，而所有羥基則在分子外部，大口端由C2和C3的仲羥基構成，小口端由C6的伯羥基構成，具有很強的親水性，其結構為:本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種野黃芩素苷元前藥，其特征在于：野黃芩素苷元通過自身的C8位的活性氫與胺基修飾環糊精任意一個羥基上修飾的胺基，共同與甲醛試劑產生曼尼奇反應形成前藥。

【技術特征摘要】
1.一種野黃芩素苷元前藥，其特征在于:野黃芩素苷元通過自身的CS位的活性氫與胺基修飾環糊精任意一個羥基上修飾的胺基，共同與甲醛試劑產生曼尼奇反應形成前藥。2.根據權利要求1所述野黃芩素苷元前藥，其特征在于胺基修飾環糊精具有式I所示結構:3.根據權利要求2所述野黃芩素苷元前藥，其特征在于:胺基修飾環糊精為單(6-胺基-6-脫氧)_ β -環糊精、單(6-乙二胺基-6-脫氧)-β -環糊精、單(6-三乙二胺基-6-脫氧)-β -環糊精、單(6-雙乙二胺基-6-脫氧)-β -環糊精、單(6-胺甲基-6-脫氧)-β -環糊精、單(6-胺基-6-脫氧)_ α -環糊精、單(6-乙二胺基-6-脫氧)_ α -環糊精、單(6-三乙二胺基-6-脫氧)_ α -環糊精、單(6-雙乙二胺基-6-脫氧)_ α -環糊精、單(6_胺甲基_6_脫氧)-α -環糊精、單(6-胺基-6-脫氧)-Y-環糊精、單(6-乙二胺基-6-脫氧)-Y-環糊精、單(6- 二乙二胺基-6-脫氧)-Y -環糊精、單(6-雙乙二胺基-6-脫氧)-Y -環糊精或單(6-胺甲基-6-脫氧)-Y-環糊精。...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊波，易東，廖霞俐，趙榆林，高傳柱，楊健，
申請(專利權)人：昆明理工大學，
類型：發明
國別省市：