用于治療或預(yù)防退行性和炎癥性疾病的藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及由具體化學(xué)式表示的2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病和/或疼痛的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明專利技術(shù)的應(yīng)用所制備的藥物用于治療或預(yù)防細(xì)胞損傷和炎癥性疾病和疼痛，包括胃炎、胃潰瘍、胰腺炎、大腸炎、關(guān)節(jié)炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎、炎癥性疼痛以及在動脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中的炎癥。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
用于治療或預(yù)防退行性和炎癥性疾病的藥物組合物分案申請的相關(guān)文本本申請是申請日為2007年4月13日、申請?zhí)枮?00780013120.3、專利技術(shù)名稱為“用于治療或預(yù)防退行性和炎癥性疾病的藥物組合物”的分案申請。
本專利技術(shù)涉及一種化合物在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用，所述炎癥性疾病例如胃炎、胃潰瘍、胰腺炎、大腸炎、關(guān)節(jié)炎、糖尿病炎癥、炎癥性腸病、腎炎、肝炎以及動脈硬化、阿爾茨海默病、帕金森病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。
技術(shù)介紹
炎癥是一種血細(xì)胞膜和細(xì)胞抵抗由受損細(xì)胞和進(jìn)入體內(nèi)的外來物質(zhì)引起的損傷因子而產(chǎn)生的反應(yīng)。已知干預(yù)炎癥反應(yīng)的物質(zhì)有：1)花生四烯酸的代謝物，即，前列腺素、白三烯和脂氧素(lipoxins)；2)血小板活化因子；3)細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等，以及趨化因子，例如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MCP-1α)等；4)一氧化氮(NO)；5)活性氧；6)血管舒張因子(vasodilatingfactors)，例如組胺、5-羥色胺等。炎癥反應(yīng)的主要目的是消除外來物質(zhì)和受損細(xì)胞(或細(xì)胞組織)，但是炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致像風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈硬化這樣的慢性病。如果炎癥損傷的程度是輕微、有限和暫時的，炎癥反應(yīng)的終止顯示，損傷因子被消除，組織恢復(fù)正常狀態(tài)。炎癥反應(yīng)發(fā)生在有大的損傷的位置，或伴隨有主要組織損傷的再生能力較弱的位置，其有可能導(dǎo)致功能障礙。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈硬化、肺結(jié)核、慢性肺部疾病等疾病中，長時間發(fā)生的慢性炎癥反應(yīng)可能是造成致死組織損傷的原因(PathologicalBasisofDisease(疾病病理基礎(chǔ))，pp47-86，第7版)。另外，有很多文獻(xiàn)公開了炎癥在退行性腦疾病(degenerativebraindisease)的病例生理學(xué)方面起到關(guān)鍵性作用。在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中，存在于腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元損傷發(fā)生的位點(diǎn)被激活(LiuB和HongJS.JPharmacolExpTher.2003；304(1):1-7；OrrCF等,ProgNeurobiol.2002；68(5):325-40；和HenkelJS等,AnnNeurol.2004；55(2):221-35)。有活性的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素、細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和NO等，這些物質(zhì)開始在腦部引起炎癥反應(yīng)(MinghettiL.CurrOpinNeurol.2005；18(3):315-21；GaoHM,TrendsPharmacolSci.2003；24(8):395-401；WeydtP和MollerT.Neuroreport.2005；16(6):527-31；J.J.M.HoozemansInt.J.DevlNeuroscience.2006；24:157-165)。因此，據(jù)報道，通過給予藥物抑制炎癥的方法抑制了阿爾茨海默病動物模型中β-淀粉樣蛋白和鼠疫的產(chǎn)生(TownsendKP和PraticoD.FASEBJ.2005；18:315-21)，保護(hù)了帕金森病動物模型中的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞(FergerB等,NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.1999；360(3):256-61；TeismannP,FergerB.Synapse.2001；39(2):167-74)，在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥模型中防止脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的死亡以及減小膠質(zhì)細(xì)胞的活性(KiaeiM等,JNeurochem.2005；93(2):403-11)。實(shí)際上，在由挫傷等引起腦炎癥反應(yīng)的患者中，阿爾茨海默病的罹患率很高(BreitnerJC.Neurology.1994；44(2):227-32)，而在長時間給予非甾體抗炎藥(NSAIDs)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中阿爾茨海默病的罹患率很低(McGeerPL等.,Lancet.1990；335(8696):1037)。另外，據(jù)報道，給予NSAID不僅預(yù)防阿爾茨海默病，還延緩了損傷認(rèn)知功能的發(fā)展(Rich等.,Neurology.1995)。這些結(jié)果表明，藥物抑制炎癥反應(yīng)可以用于預(yù)防和治療退行性腦疾病。NSAIDs是抑制參與產(chǎn)生前列腺素的環(huán)氧合酶活性的藥物，該藥物已經(jīng)研發(fā)并廣泛用于減輕炎癥性疾病包括疼痛在內(nèi)的癥狀，但是由于具有不良反應(yīng)而阻礙了NSAIDs的應(yīng)用。特別是，在給予藥物后發(fā)生的不良反應(yīng)通常為胃腸病，例如：消化不良、胃炎、潰瘍、出血和穿孔。實(shí)際上，據(jù)報道，僅在美國就有107,000人由于NSAIDs的副作用而住院接受治療，并且有16,500人死亡。選擇性COX-2(環(huán)氧合酶-2)酶抑制劑塞來昔布(Celecoxib)和羅非昔布(Rofecoxib)，對于胃腸損傷具有較低的不良反應(yīng)，已經(jīng)被研發(fā)和用于治療關(guān)節(jié)炎和疼痛。但是，據(jù)U.S.FDA報道，長期給予塞來昔布、羅非昔布和伐地昔布(valdecoxib)可能會導(dǎo)致心臟疾病，因而禁止了這些藥物作為治療關(guān)節(jié)炎藥物的使用。此外，由于其安全問題，評價塞來昔布、羅非昔布和伐地昔布對癡呆癥療效的臨床試驗(yàn)也被中止。另外，在炎癥性疾病中由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生的活性氧被認(rèn)為是導(dǎo)致由介導(dǎo)炎癥反應(yīng)造成組織損傷的主要原因。事實(shí)上，據(jù)報道通過給予藥物來消除活性氧能有效治療由炎癥性疾病產(chǎn)生的下列各種損傷：胃損傷(MatthewsGM等,Helicobacter.2005；10(4):298-306)、胰腺損傷(ShiC等,Pancreatology.2005；5(4-5):492-500)、動脈粥樣硬化(TardifJC.CurrAtherosclerRep.2005；7(1):71-7)、結(jié)腸損傷(OzHS等,JNutrBiochem.2005；16(5):297-304)、關(guān)節(jié)損傷(HenrotinYE等,OsteoarthritisCartilage.2003；11(10):747-55)、腎損害(TianN等,Hypertension.2005；45(5):934-9)、流域損傷(riverdamage)(LoguercioC等,FreeRadicBiolMed.2003；34(1):1-10)和心血管損傷(HaidaraMAetal.,CurrVascPharmacol.2006；4(3):215-27)。此外，給予NSAIDs造成活性氧的產(chǎn)生，并且誘導(dǎo)胃粘膜的損傷。據(jù)報道，通過給予抗氧化物質(zhì)，這種胃損傷會有所減少(GrazianiG等,Gut.2005；54(2):193-200)。炎癥在消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病或神經(jīng)元系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)中起到了重要作用，但是由于藥物的不良反應(yīng)，現(xiàn)有的有效藥物的使用是有限的。作為一種抗炎藥，阿司匹林(乙酰水楊酸)被認(rèn)為抑制了NF-kB和c-Jun氨基末端激酶的作用(KoHW等,JNeurochem.1998；71(4):1390-5)，并且柳氮磺胺吡啶被認(rèn)為通過其抗氧化活性來保護(hù)細(xì)胞(RyuBR等,JPharmacolExpTher.2003；305(1):48-56)。然而，還存在一個缺點(diǎn)，阿司匹林和柳氮磺胺吡啶只有在高濃度下才會表現(xiàn)其細(xì)胞保護(hù)作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
技術(shù)問題有鑒于此，本發(fā)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
由化學(xué)式1表示的2?羥基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用，[化學(xué)式1]其中，n為2到5的整數(shù)；R1為氫或烷基；R2為氫、烷基或鏈烷?；?；R3為氫或乙酰氧基；以及X獨(dú)立地為氫、硝基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基，但所述2?羥基苯甲酸衍生物不是2?羥基?5?[2?(4?三氟甲基?苯基)?乙氨基]?苯甲酸。FDA00002833303900011.jpg

【技術(shù)特征摘要】
2006.04.13 KR 10-2006-00335961.2-羥基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述2-羥基苯甲酸衍生物為選自以下列物質(zhì)構(gòu)成的組中的任意一種：2-羥基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(2-硝基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(4-氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羥基-苯甲酸、2-羥基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-羥基-5-(2-o-甲苯基-乙氨基)-苯甲酸、2-羥基-5-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酸、、5-[3-(4-氟-苯基)-丙氨基]-2-羥基-苯甲酸、5-[...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郭秉周，趙成益，趙濟(jì)英，李英愛，卞漢烈，任斗淳，咸基白，權(quán)寧培，李晉煥，尹福仙，安春山，柳根寶，
申請(專利權(quán))人：紐若泰克制藥株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：