本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種新的塞來昔布與葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精的組合物，以及該組合物的制備方法和它們在藥物制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)通過制備塞來昔布與葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精的組合物，提高其水溶解度和穩(wěn)定性，且沒有溶血不良反應(yīng)，使這種組合物可以作為一種起始原料或一種成分用于制備治療腫瘤或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的腸道給藥制劑或非腸道給藥制劑，其固體制劑生物利用度高，凍干粉針劑pH值符合要求且沒有溶血不良反應(yīng)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種新的塞來昔布組合物，以及該組合物的制備工藝及其醫(yī)藥用途。
技術(shù)介紹
關(guān)節(jié)炎是一種致殘性疾病，其臨床特征為疼痛、關(guān)節(jié)變形及活動受限。骨性關(guān)節(jié)炎為限行性關(guān)節(jié)疾病，由于進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞而導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由自身免疫紊亂導(dǎo)致的多系統(tǒng)受累的慢性炎癥性疾病。非甾體抗炎藥被廣泛用于骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛和炎癥的治療。是通過抑制環(huán)氧化酶(C OX)的活性而抑制前列腺素和血栓素的形成。COX有兩個同功酶:要素酶cox-ι和誘導(dǎo)酶C0X-2。cox-ι酶促的產(chǎn)物參與諸如保護(hù)胃腸粘膜、血小板功能、調(diào)節(jié)腎血流和電解質(zhì)平衡等生理功能。相反，C0X-2促進(jìn)介導(dǎo)疼痛和炎癥過程的前列腺素的形成。傳統(tǒng)的非留體抗炎藥對兩個同功酶都有不同程度的抑制，在治療濃度時，它們通過抑制C0X-2而產(chǎn)生止痛和抗炎作用。塞來昔布是一種新一代的非留體抗炎藥，具有獨(dú)特的作用機(jī)制即特異性地抑制C0X-2。炎癥刺激可誘導(dǎo)C0X-2生成，因而導(dǎo)致炎性PG類物質(zhì)的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制C0X-2阻止PG類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明塞來昔布與基礎(chǔ)表達(dá)的C0X-1的親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不影響由C0X-1激活的PG類物質(zhì)的合成，因此不干擾組織中與C0X-1相關(guān)的正常生理過程，尤其是胃、腸、血小板和腎等組織中。但是塞來昔布是一種低溶解、高滲透類型藥物，其在水中的溶解度僅為2 μ g/ml。口服單劑量塞來昔布(200mg)后約3小時達(dá)最高血藥濃度，其最高血藥濃度僅為705ng/ml。塞來昔布與高脂食物同服，會延遲I至2小時達(dá)最高血藥濃度，同時總體吸收會增加10%到20%。由此看來，在有效的藥物賦形劑參與下，提高塞來昔布的溶解度，進(jìn)而開發(fā)塞來昔布新型的口服、注射用藥組方已成為當(dāng)務(wù)之急。專利CN99802185.7報道將塞來昔布原料藥粉碎到D9(l200ym以下，優(yōu)選I 10 μ m,最優(yōu)選5 7 μ m，按常規(guī)方法制成制劑，能夠在較短的時間內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。提示塞來昔布與其他原料藥一樣，顆粒度越小，吸收濃度越高。但是塞來昔布堆密度低，質(zhì)量輕，粉碎時易粘附在壁上或粘結(jié)成團(tuán)，難以微粉。原研輝瑞公司也僅粉碎到D9tl 24μπι，且原研劑型為膠囊劑，是因?yàn)楫?dāng)塞來昔布的，制備片劑時，容易形成粘性長針狀結(jié)晶晶態(tài)，易融化成硬塊。甚至當(dāng)與輔料混合時，也容易聚結(jié)成塊，與輔料分享，不僅使藥片含量均勻度達(dá)不到要求，而且影響吸收。為了提高塞來昔布的吸收，專利W00178724將塞來昔布溶入液體聚乙二醇組成藥物組合物，該藥物組合物的劑型為軟膠囊。隨后發(fā)現(xiàn)塞來昔布在該體系中并不穩(wěn)定，又加入了能清除自由基的抗氧化劑(CN1292746C)。軟膠囊劑型存在兩個問題:1、內(nèi)容物為液體，原料藥溶于液體中，易分解增加降解產(chǎn)物的產(chǎn)生，不穩(wěn)定。2、對溶液總量有限制，如超過1.0ml，吞服有困難。因此，軟膠囊對原料藥的溶解度有要求，塞來昔布是低溶解度物質(zhì)，此種劑型限制了其制成大劑量藥丸。專利CN102000018B提到將塞來昔布分散于固體聚乙二醇，然后經(jīng)過粉碎制備膠囊和片劑，塞來昔布是一種弱酸性藥物，若制備固體分散物應(yīng)加入適量堿化劑可顯著改善該類藥物的體外釋放特點(diǎn)，并呈現(xiàn)明顯的非PH依賴性。用聚乙二醇制備塞來昔布分散體是，需要將塞來昔布熔融至聚乙二醇中，溫度達(dá)到80度左右，高溫會使塞來昔布降解雜質(zhì)增加，且固體分散需要優(yōu)良的冷卻系統(tǒng)，這又給工業(yè)大量制造帶來了困難。Swati Rawat 等人 在 “Solubility enhancement of celecoxib usingb-cyclodextrin inclusion complexes，， [European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 57，(2004)，263 - 267一文中將塞來昔布和β -環(huán)糊精以1:1包合形成包合組合物，提高了塞來昔布的溶解度，但其未研究pH值對塞來昔布溶解度的影響，且β -環(huán)糊精包合物只能制備固體制劑，如片劑、膠囊劑等，不能制備注射制劑等靜脈給藥的塞來昔布制劑。塞來昔布是難溶性弱酸化合物，在水中幾乎不溶，溶解度隨pH的增大而增大，pH達(dá)到12以上才能達(dá)到臨床需求，但此時容易出現(xiàn)解離，表現(xiàn)出較強(qiáng)的pH依賴性。靜脈注射劑對PH的一般要求為3 10，所以能夠制備適合于靜脈注射的塞來昔布制劑是很難的。塞來昔布還能用于治療腫瘤疼痛、結(jié)腸炎和肺癌等多種實(shí)體瘤，且類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和癌癥患者急需一種能夠用于注射給藥的塞來昔布制劑，但塞來昔布幾乎不溶于水，其水不溶性限制了其液體制劑如注射液的開發(fā)，上述固體分散物、β -環(huán)糊精包合物、微粉化技術(shù)均不能解決塞來昔布注射給藥劑型，且在固體制劑制備方面也有各自的缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人出人意料地發(fā)現(xiàn)，采用葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-β -環(huán)糊精在pH值中性至堿性條件下與塞來 昔布形成的組合物能夠大大提高塞來昔布的溶解度，提高生物利用度，同時用該組合物制備成凍干粉針劑時沒有溶血不良反應(yīng)。本專利技術(shù)人通過不同的pH值研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用pH9.0的磷酸緩沖液做為制備組合物的溶劑時，是適合靜脈注射給藥PH值體系中塞來昔布溶解度最大的溶劑體系。本專利技術(shù)現(xiàn)提供一種藥物組合物，該組合物包括一個或多個可吸收的劑量單位，每個劑量單位包含約IOmg至IOOOmg的塞來昔布與葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-β -環(huán)糊精的組合物。該組合物可用于壓制片劑、制備膠囊劑，本專利技術(shù)采用PH值9.0磷酸鹽緩沖溶液作為包合劑的溶解介質(zhì)，在增加塞來昔布溶解度的同時，保證了靜脈注射的PH要求，故可用于制備塞來昔布組合物粉針劑。本專利技術(shù)的目的在于通過制備塞來昔布與葡糖基-β -環(huán)糊精或磺丁基-β -環(huán)糊精的組合物，提高塞來昔布的水溶性，使其能夠被開發(fā)成靜脈注射制劑，從而適應(yīng)臨床上的不同需要。同時也可改善塞來昔布固體制劑的體內(nèi)吸收，提高其生物利用度。葡糖基-環(huán)糊精(G-CYD)包括:葡糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精和二葡糖基-β-環(huán)糊精。匍糖基-環(huán)糊精在水中的溶解度比其相應(yīng)的母體大得多，特別是匍糖基環(huán)糊精比環(huán)糊精的水溶性更顯著地提高。高溶解度的葡糖基環(huán)糊精和二葡糖基-β-環(huán)糊精包合物可能利用其包合物作注射劑，而高濃度的環(huán)糊精發(fā)現(xiàn)可引起人體紅細(xì)胞的溶血，二葡糖基-β -環(huán)糊精和葡糖基-α -環(huán)糊精的溶血作用低于他們的母體。磺丁基-β-環(huán)糊精(SBE-β-⑶s)是由I，4-丁烷磺內(nèi)酯與β -環(huán)糊精葡萄糖單元的2，3，6位碳上羥基發(fā)生取代反應(yīng)所得，水溶性高，能很好的與藥物分子包合形成非共價組合物，從而提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性、安全性，降低腎毒性、揮發(fā)性。其取代度最大可為21，本專利技術(shù)中所選用的取代度為4 7。葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-環(huán)糊精與難溶性藥物可形成包合物的水溶液或呈固態(tài)，可經(jīng)溶解度法、紫外-可見分光光度法和差示掃描熱量法(DSC)等分析鑒定其包合是否成功。塞來昔布為4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，分子量為381.37。由于塞來昔布分子中沒有體積太大的基團(tuán)，分子量也不是很大，可以與分子空腔較大的磺丁基-β -環(huán)糊精、葡糖基-α 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種塞來昔布組合物，其特征在于：含有活性成分塞來昔布和葡糖基?環(huán)糊精包合劑或磺丁基?β?環(huán)糊精包合劑，塞來昔布和葡糖基?環(huán)糊精包合劑的摩爾比為1：1～10，其中葡糖基?環(huán)糊精包合劑選自葡糖基?α?環(huán)糊精、葡糖基?β?環(huán)糊精或二葡糖基?β?環(huán)糊精。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種塞來昔布組合物，其特征在于:含有活性成分塞來昔布和葡糖基-環(huán)糊精包合劑或磺丁基-β-環(huán)糊精包合劑，塞來昔布和葡糖基-環(huán)糊精包合劑的摩爾比為1:1 10，其中葡糖基-環(huán)糊精包合劑選自葡糖基-α -環(huán)糊精、葡糖基-β -環(huán)糊精或二葡糖基-β-環(huán)糊精。2.一種制備權(quán)利要求1所述的塞來昔布組合物的方法，其特征為飽和水溶液法:將葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-β -環(huán)糊精制成飽和ΡΗ9.0的磷酸緩沖溶液，按照塞來昔布與葡糖基-環(huán)糊精的摩爾比1:1 10的用量，將塞來昔布用乙醇溶解后加入到上述飽和溶液中，然后恒溫攪拌4h，反應(yīng)液靜置沉淀、抽濾，沉淀物以適量乙醇洗滌，真空干燥，即得。3.一種制備權(quán)利要求1所述的塞來昔布組合物的方法，其特征為溶液-攪拌法:將葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-β -環(huán)糊精制成非飽和ΡΗ9.0的磷酸緩沖溶液，按照塞來昔布與葡糖基-環(huán)糊精的摩爾比...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黃華，其他發(fā)明人請求不公開姓名，
申請(專利權(quán))人：黃華，
類型：發(fā)明
國別省市：
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