質量分析器制造技術

一種質量分析器，包括：一個電場產生器，該電場產生器為待分析的離子的注入、待分析的離子的激發、或者這兩者提供一個時變電場；第一檢測電極以及第二檢測電極，這些檢測電極中的每一個檢測電極接收由該時變電場引起的對應的一個電壓拾波并提供一個對應的檢測信號，該檢測信號是基于在該檢測電極處的一個對應的鏡像電流；以及一個差分放大器，該差分放大器提供一個輸出，該輸出是基于在對于該第一檢測電極的檢測信號與對于該第二檢測電極的檢測信號之間的差。還可提出，該電場產生器包括不具有空間對稱的對應物的至少一個場產生電極，并且在每一個場產生電極與該第一檢測電極之間的電容和在該場產生電極與該第二檢測電極之間的電容基本上相同。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】質量分析器專利技術的
本專利技術涉及質量分析器、包括這種質量分析器的質譜儀、質量分析方法，以及制造質量分析器的方法。專利技術背景傅里葉變換質譜法（FTMS）可以被用于生命科學以用于肽、蛋白質，以及其他重的生物分子的分析。然而，在以FTMS方法進行重的蛋白離子的分析時出現了特定的問題。這些問題還可能伴隨其他重生物分子離子而出現，但為了說明在此將稱為蛋白離子。因此，本專利技術并不限于對蛋白質的分析的應用。重蛋白離子的廣泛同位素分布導致在FTMS中觀測到獨特的干擾效應。當幾乎沒有從那些離子中檢測出信號時，離子振蕩之間的初始相長干涉后緊接著就是相消干涉。霍夫施塔勒（Hofstadler）等人在國際質譜和離子方法雜志（Int.J.MassSpectrom.IonProc.）132卷（1994）109-127頁的“傅里葉變換離子回旋共振質譜法中的同位素拍頻波形圖：對大型生物聚合物的高分辨率質量測量的暗示（IsotopicBeatPatternsinFourierTransformIonCyclotronResonanceMassSpectrometry:ImplicationsforHighResolutionMassMeasurementsofLargeBiopolymers）”以及A.A.馬卡洛夫（A.A.Makarov）、E.丹尼索夫（E.Denisov）在美國質譜學會期刊（J.Am.Soc.MassSpectrom.）20卷（2009）1486-1495頁的“軌道阱質量分析器中的完整蛋白質的離子的動力學（DynamicsofionsofintactproteinsintheOrbitrapmassanalyzer）”討論了此效應。其結果是，對于此類離子所檢測到的瞬時信號包括特征拍頻波形圖，所述特征拍頻波形圖在頻域中是可識別的。對于較重的蛋白質，多個拍頻在頻率上進一步被彼此隔開。然而，時間上的快速信號衰減是由與殘留氣體以及有時與亞穩態碎片的碰撞而引起的。鑒于此，對于許多制藥上重要的較重蛋白質（諸如具有大約150kDa的分子量的抗體），常常觀測不到第二拍頻。在許多情況下，僅第一拍頻足以分離對應于不同修飾（諸如糖基化）的同位素分布。然而，在FTMS中此拍頻的強度在緊接著離子的激發處為最高。換句話說，這是在瞬時的最初幾毫秒處。難以在激發之后這么快就獲得適合于離子檢測的瞬時信號。此困難在軌道阱傅里葉變換質譜法中尤其被加重，例如使用軌道阱（Orbitrap（商標））質譜儀，在所述質譜儀中激發是通過注入工藝進行，所述注入工藝包括將電壓施加在阱的偏轉器電極以及中心電極上。電壓在偏轉器電極以及中心電極上隨后的穩定化時間（在檢測過程中提供基本上靜電的場）可以延長至最多20ms。要解決這個問題，需要減少這個穩定化時間。其他形式的靜電阱中也存在類似問題。
技術實現思路
在此背景下，本專利技術提供了一種質量分析器，其包括：電場產生器，所述電場產生器被配置成用于為待分析的離子的注入、待分析的離子的激發、或者這兩者提供時變電場；第一檢測電極以及第二檢測電極，所述檢測電極中的每一檢測電極被安排，使得其將接收由時變電場引起的對應的電壓拾波，并且以便提供基于在檢測電極處的對應的鏡像電流的對應的檢測信號；以及差分放大器，所述差分放大器被安排成用于提供一個輸出，所述輸出是基于在對于第一檢測電極的檢測信號與對于第二檢測電極的檢測信號之間的差。電場產生器包括不具有空間對稱的對應物的至少一個場產生電極。此外，電場產生器（尤其是場產生電極中的一個或多個）以及第一檢測電極與第二檢測電極被配置，使得在每一個場產生電極與第一檢測電極之間的電容是和在所述場產生電極與第二檢測電極之間的電容基本上相同。優選地，至少一個場產生電極被配置成用于接收時變電壓以提供時變電場。以此方式，在兩個檢測電極中的每一個檢測電極上的電壓拾波（從中得到差分分析器輸出信號）在兩個電極之間是平衡的，從而使得它不會將前置放大器驅動至其操作范圍之外，尤其是在迅速跟隨著激發、注入、或這兩者的時期，也即電壓在至少一個場產生電極上的穩定化時間的期間。因為兩個檢測電極具有由時變電場引起的基本上相同的電壓拾波，所以在差分放大器的輸出端上看不到電壓拾波。此外，使得檢測電極處的電壓拾波變成基本上相同所花費的時間比使得偏轉器電極、電場產生電極或這兩者上的時間相關電壓變穩定所花費的時間要少很多。在此方面，與用于時變電場的場變化的時間常數相比，來自檢測電極的信號之間的時延應該較小。應該指出，“靜電阱”中的術語“靜電”限定了僅在檢測過程中該場基本上是靜電的，然而它仍然可以在其他分析階段中（例如，注入阱中、淬滅離子，等等）變化。有利的是，電場產生器以及第一檢測電極與第二檢測電極被配置為使得來自差分放大器的輸出的幅值在過渡時刻（也即，在過渡時刻以及在過渡時刻之后）處于允許范圍內。期望這個允許范圍能使得來自差分放大器的輸出可以用來檢測來自質量分析器內的離子振蕩的鏡像電流。任選地，允許范圍能使得在第一檢測電極處的電壓拾波和在第二檢測電極處的電壓拾波基本上相同。初始化時期被限定在場產生電極開始提供時變電場或靜電場的時刻與過渡時刻之間。在部分或整個這個初始化時期，在檢測電極處由離子振蕩引起的檢測出的鏡像電流是不可以從對于第一檢測電極的檢測信號以及對于第二檢測電極的檢測信號中導出的。有益的是，過渡時刻是來自差分放大器的輸出的幅值在允許范圍內的最早時刻。優選地，電場產生器以及第一檢測電極被配置為在至少初始化時期期間，在第一檢測電極上的電壓拾波具有足夠的量值，從而使得如果用于第二檢測電極的檢測信號為零，那么對于第一檢測電極的檢測信號將使差分放大器飽和。更優選地，在初始化時期之后仍然是這種情況。盡管仍然是這種情況，但檢測也可以有益地開始。在優選實施例中，對于所關注的典型的蛋白離子（也即，有待在分析器中分析的蛋白離子），初始化時期的持續時間不比若干個振蕩周期長。所關注的典型的蛋白離子可以是具有至少1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、5000Da或6000Da的分子量的蛋白離子。任選地，振蕩周期的數目為200、500或1000個。在優選實施例中，初始化時期具有不超過1ms的持續時間，但是任選地，持續時間不超過2ms、3ms、4ms或5ms。這比現有的軌道阱質量分析器的6ms到7ms周期少得多。優選地，場產生電極被配置成用于產生使離子以一個頻率振蕩的電場，由于時變的施加電壓，所述頻率隨著時間而變化。此處，場產生電極可以被進一步配置為使得離子振蕩頻率隨時間變化的速率在初始化時期開始時處于相對較高值，而在初始化時期結束時處于相對較低值。有益的是，質量分析器被配置成用于在檢測時期期間執行離子檢測，所述檢測時期從過渡時刻開始并且具有持續時間T。任選地，對T積分的在檢測時期期間離子振蕩頻率的變化速率不超過1/T。在某些實施例中，對場產生電極施加時變電壓，可能會引起在場產生電極、第一檢測電極、以及第二檢測電極這三者中至少一者中發生機械振蕩。有利的是，可以提供機械振蕩的阻尼。隨后，質量分析器被優選地配置為使得機械振蕩的阻尼時間常數并不明顯大于初始化時期的持續時間。通過限制影響電容的機械移動量，這幫助在第一檢測電極處的電壓拾波與在第二檢測電極本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種質量分析器，包括：一個電場產生器，該電場產生器被配置成用于為待分析離子的注入、待分析離子的激發或這兩者提供一個時變電場；第一檢測電極以及第二檢測電極，這些檢測電極中的每一個檢測電極被安排為使得該檢測電極將接收由該時變電場引起的一個對應的電壓拾波，并且以便提供基于在該檢測電極處的一個對應的鏡像電流的一個對應的檢測信號；以及一個差分放大器，該差分放大器被安排成用于提供一個輸出，該輸出是基于對于該第一檢測電極的該檢測信號與對于該第二檢測電極的該檢測信號之間的差；其中該電場產生器包括至少一個不具有空間對稱的對應物的場產生電極；以及其中該電場產生器以及該第一檢測電極與該第二檢測電極被配置為使得在每一個場產生電極與該第一檢測電極之間的電容和在該場產生電極與該第二檢測電極之間的電容基本上相同。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.05.12 GB 1107959.71.一種質量分析器，包括：一個電場產生器，該電場產生器被配置成用于為待分析離子的注入、待分析離子的激發或這兩者提供一個時變電場；第一檢測電極以及第二檢測電極，這些檢測電極中的每一個檢測電極被安排為使得該檢測電極將接收由該時變電場引起的一個對應的電壓拾波，并且以便提供基于在該檢測電極處的一個對應的鏡像電流的一個對應的檢測信號；以及一個差分放大器，該差分放大器被安排成用于提供一個輸出，該輸出是基于對于該第一檢測電極的該檢測信號與對于該第二檢測電極的該檢測信號之間的差；其中該電場產生器包括至少一個不具有空間對稱的對應物的場產生電極；其中該電場產生器以及該第一檢測電極與該第二檢測電極被配置為使得在每一個場產生電極與該第一檢測電極之間的電容和在該場產生電極與該第二檢測電極之間的電容相同；以及其中該至少一個場產生電極包括被配置成用于產生靜電場的電場產生電極，該靜電場導致多個離子包在該分析器內振蕩。2.根據權利要求1所述的質量分析器，其中該電場產生器以及該第一檢測電極與該第二檢測電極被配置為使得來自該差分放大器的輸出的幅值在一個過渡時刻處于一個允許范圍內，該允許范圍是使得來自該差分放大器的該輸出能夠被用以檢測來自被注入該質量分析器中的多個離子的多個鏡像電流，并且其中一個初始化時期被限定在該場產生電極開始提供該時變電場的時刻與該過渡時刻之間。3.根據權利要求2所述的質量分析器，其中該電場產生器以及該第一檢測電極被配置為使得在至少該初始化時期期間，在該第一檢測電極上的該電壓拾波具有足夠的量值，從而使得如果對于該第二檢測電極的該檢測信號為零，那么對于該第一檢測電極的該檢測信號將使該差分放大器飽和。4.根據權利要求2或權利要求3所述的質量分析器，其中該初始化時期具有不超過1ms的持續時間。5.根據權利要求2或權利要求3所述的質量分析器，其中該場產生電極被配置成用于產生一個使離子在隨著時間變化的頻率下振蕩的電場，該場產生電極被進一步配置為使得離子振蕩頻率隨著時間變化的速率是在該初始化時期開始時處于一個相對較高的值，而在該初始化時期結束時處于一個相對較低的值。6.根據權利要求5所述的質量分析器，其中該質量分析器被配置成用于在一個檢測時期期間執行離子檢測，該檢測時期在該過渡時刻開始并且具有持續時間T，并且其中在該檢測時期期間對T積分的在離子振蕩頻率中的變化速率是不超過1/T。7.根據權利要求2或權利要求3所述的質量分析器，其中對該場產生電極應用一個時變電壓引起在該場產生電極、該第一檢測電極、以及該第二檢測電極這三者中的至少一者中的機械振蕩，并且其中該質量分析器被配置為使得用于這些機械振蕩的阻尼時間常數不是大于該初始化時期的持續時間。8.根據權利要求7所述的質量分析器，進一步包括：多個振動阻尼器，這些振動阻尼器被安排成用于限定用于這些機械振蕩的阻尼時間常數。9.根據權利要求7所述的質量分析器，其中該場產生電極、該第一檢測電極、以及該第二檢測電極這三者中的至少一者由具有一種硬度的金屬制成，所述硬度限定了用于這些機械振蕩的阻尼時間常數。10.根據權利要求1所述的質量分析器，其中該電場產生電極是一個被沿著一條軸線安排的內電極，該第一檢測電極以及該第二檢測電極是外電極，這些外電極被沿著該軸線與該內電極同心地定位，以封閉該內電極并且限定該內電極與這些外電極之間的一個空間，所述空間限定了用于使這些離子包在其中振蕩的一個離子俘獲體積。11.根據權利要求10所述的質量分析器，其中該第一檢測電極以及該第二檢測電極被相對于該內電極對稱地安排，從而使得在該內電極與該第一檢測電極之間的電容和在該內電極與該第二檢測電極之間的電容相同。12.根據權利要求1-3中任一項所述的質量分析器，其中該至少一個場產生電極包括一個被安排成用于為待分析離子提供一個注入場的偏轉器電極，并且其中該偏轉器電極被成形為使得在該偏轉器電極與該第一檢測電極之間的電容和在該偏轉器與該第二檢測電極之間的電容相同。13.根據權利要求12所述的質量分析器，其中該至少一個場產生電極包括一個被配置成用于產生一個靜電場的電場產生電極，該靜電場導致多個離子包在該分析器內振蕩，其中該偏轉器電極被成形為使得在該偏轉器電極與該第一檢測電極之間的電容和在該電場產生電極與該第一檢測電極之間的電容相同。14.一種質量分析器，包括：一個電場產生器，該電場產生器包括一個被配置成用于為待分析離子的注入、待分析離子的激發或這兩者提供一個時變電場的場產生電極；第一檢測電極以及第二檢測電極，這些檢測電極中的每一個檢測電極被安排為使得該檢測電極將接收由該時變電場引起的一個對應的電壓拾波，并且以便提供基于在該檢測電極處一個對應的鏡像電流的一個對應的檢測信號；以及一個差分放大器，該差分放大器被安排成用于提供一個輸出，該輸出是基于對于該第一檢測電極的該檢測信號與對于該第二檢測電極的該檢測信號之間的差；其中該電場產生器以及該第一檢測電極與該第二檢測電極被配置為使得來自該差分放大器的輸出的幅值在一個過渡時刻處于一個允許范圍內，該允許范圍是使得來自該差分放大器的該輸出能夠被用于檢測來自被注入該質量分析器中的多個離子的多個鏡像電流，并且其中一個初始化時期被限定在該場產生電極開始提供該時變電場的時刻與該過渡時刻之間；其中對該場產生電極施加一個時變電壓引起在該場產生電極、該第一檢測電極、以及該第二檢測電極這三者中的至少一者中的機械振蕩，并且其中該質量分析器被配置為使得用于這些機械振蕩的阻尼時間常數不是...

【專利技術屬性】
技術研發人員：E·V·德尼索夫，A·霍洛彌夫，JP·哈奇爾德，A·A·馬卡洛夫，
申請(專利權)人：塞莫費雪科學不來梅有限公司，
類型：
國別省市：