使用IL-17拮抗劑及PSA應答或非應答等位基因治療銀屑病性關節炎(PSA)的方法技術

本公開內容針對治療銀屑病性關節炎(PsA)的新穎的預測性方法及個性化療法。具體而言，本公開內容涉及通過基于PsA患者傾向于對使用IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體，例如蘇金單抗(secukinumab))的治療具有有利應答而向該PsA患者選擇性施用該IL-17拮抗劑來治療該患有PsA的患者的方法。本文還公開了用于預測PsA患者將對使用IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體，例如蘇金單抗)的治療具有應答的可能性的診斷方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】使用IL-17拮抗劑及PSA應答或非應答等位基因治療銀屑病性關節炎(PSA)的方法相關申請本申請主張2011年11月21日提交的伊拉克專利申請第370/2011號及2012年4月16日提交的美國臨時專利申請第61/624，564號(其全部內容皆以引用方式并入本文中)的優先權。
本公開內容的針對用于治療銀屑病性關節炎(PsA)患者的新穎的個性化治療及方法?，F有技術PsA是屬于通稱為脊柱關節炎(SpA)的一系列病狀的免疫介導的慢性炎性疾病。盡管SpA具有不同臨床表現，但懷疑在患有SpA的個體中具有共同的環境及遺傳因素(Turkiewicz 及 Moreland (2007) Arthritis Rheum56 (4): 1051-66 ；Gladman (2009) DermatolTher.22:40-55)。最近，大規模單核苷酸多態性(SNP)掃描研究中的發現驗證了后一觀點，此前與克羅恩氏病(Crohn’s disease)及銀屑病(皆可與脊柱關節炎共存的疾病)關聯的IL23R變體引起產生強直性脊柱炎的風險(Barrett等人(2008) Nat Genet.40 (8):955-62)。PsA是包含一 系列彼此合并的臨床病癥(包括銀屑病及關節疼痛)的頻發及慢性疾病(Moll 及 Wright (1973) Semin Arthritis Rheum3:55-78)。約 10-40% 的銀屑病患者患有PsA。最新的工作旨在界定用于臨床試驗中的標準化募集的更為嚴格的分類標準(Taylor等人(2006) Arthritis Rheum54:2665-73)。PsA牽涉顯著的病態及失能，且由此構成重大的社會經濟負擔。與先前的認識相比，其不僅更為常見，且也更加嚴重(GladmanDD(2004)Psoriatic arthritis.Harris 等人編輯,Kelly’s Textbook of Rheumatology.第7版,Philadelphia:Saunders,第1154-64頁)。大部分患者在發生相關的關節炎之前患有銀屑病且將對其皮膚病進行治療。將NSAID用于肌肉骨骼疼痛癥狀。傳統的疾病改善抗風濕藥物(DMARD)包含甲氨喋呤(MTX)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、環孢霉素(cyclopsorine)及來氟米特(Ieflunomide)且并不適于諸多患者，因為這些藥物僅部分地控制確立的疾病(Mease PJ(2008)Psoriatic Arthritis.Klippel 等人編輯，Primer on Rheumatic Diseases。第 13 版，New York: Springer Science,第170-192頁)。若干組證據支持T細胞與PSA的發病顯著有關的觀點。⑶4+及⑶8+記憶細胞存在于表達活化標記物的皮膚損傷以及發炎滑膜中且具有寡克隆擴增的特性。(Curran 等人(2004)J Immunol172:1935-441935-44 ;Tassiulas 等人(1999)HumImmunol60:479-491)。臨床試驗已證實T細胞祀向療法在PsA中的功效(環孢霉素A、CTLA4Ig、阿來塞普(alefac印t))。也成功將TNF阻斷療法引入對PsA患者的治療(MeasePJ等人(2000) Lancet356:385-90)。盡管已存在這樣的努力，但PsA患者對于更好的疾病控制以及在阻止炎性過程外對結構損害的長期預防存在未得到滿足的臨床需求。此外，對于抗TNF-α藥物不耐受或不充分應答的患者而言，當前的治療選擇是有限的。蘇金單抗(secukinumab) (AIN457)是抑制介白素-17A活性的高親和力完全人類單克隆抗人類抗體。在近期PsA概念驗證(PoC)研究(AIN457A2206)(實施例1)中，蘇金單抗成為PsA患者的有潛力的療法。然而，由于患者對于生物治療的應答可變且希望避免提供藥物給具有耐藥性的患者，需要開發治療PsA的方法，該方法首先識別最可能從所選的生物治療受益的患者。專利技術概述盡管若干單核苷酸多態性(SNP)與PsA疾病狀態有關(Strange等人(2010) Nat.Genet.42 (11) 985-990 ；Huffmeier 等人(2010) Nat.Genet42 (11) 996-9 ；E1 Iinghaus 等人(2010)Nat.Genet42(ll)991-5)，但迄今為止尚未鑒別出能預測PsA患者是否將對特定藥物(例如，IL-17拮抗劑)具有應答的生物標記物。本文提供了用于治療PsA的新穎的預測方法及個性化療法，其通過鑒別在治療PsA期間最可能對IL-17的拮抗作用產生有益應答的患者來將IL-17拮抗作用在PsA群體中的益處最大化并將風險最小化。此發現部分地基于以下測定結果:I)攜帶至少一個rs240993 “T”等位基因(在本文中稱為“PsA無應答等位基因”，其與TRAF3IP2 (TRAF3相互作用蛋白2)連接)的PsA患者相對于不攜帶任何rs240993“T”等位基因的PsA患者(即rs240993 “C”等位基因純合患者)呈現減小的應答；2)攜帶至少一個HLA_DRB1*04等位基因(在本文中稱為“PsA應答等位基因”)的PsA患者相對于并不攜帶任何HLA-DRB1*04等位基因的PsA患者對于蘇金單抗呈現改善的應答；且3)攜帶至少一個TNFSF15(腫瘤壞死因子(配體)超家族成員15) rs4263839 “A”等位基因 (在本文中也稱為“PsA應答等位基因”)的PsA患者相對于并不攜帶任何rs4263839 “A”等位基因的PsA患者對于蘇金單抗呈現改善的應答。因此，本專利技術涵蓋:測試個體中至少一個PsA無應答等位基因及/或至少一個PsA應答等位基因的存在將可用于各種涉及鑒別更可能對IL-17拮抗作用具有應答的個體的藥物遺傳學產品和方法中，且可用于幫助醫師決定是否向PsA患者開出IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)的處方。因此，本公開內容的一個目標是提供通過向患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體，例如蘇金單抗)來治療PsA的方法，前提是該患者并不具有PsA無應答等位基因或如提是該患者具有PsA應答等位基因。本公開內容的另一目標是提供通過測定患者是否具有PsA無應答等位基因或PsA應答等位基因來鑒別更可能對使用IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體，例如AINI457抗體(蘇金單抗))的PsA治療具有應答的患者的方法。本公開內容的另一目標是提供通過測定患者是否存在PsA無應答等位基因或PsA應答等位基因確定PsA患者將對使用IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體，例如蘇金單抗)的治療產生應答的可能性的方法?；谏鲜瞿繕思鞍l現，本文公開了選擇性治療PsA患者的各種方法。在一些實施方案中，這些方法包括分析來自患者的生物樣品是否存在(或不存在)PsA無應答等位基因或psA應答等位基因；且然后若患者并不具有PsA無應答等位基因或若患者具有PsA應答等位基因，則向患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。本文也公開了各種預測PsA患者將對使用IL-17拮抗本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種選擇性治療患有銀屑病性關節炎(PsA)患者的方法，包括：a)基于該患者具有PsA應答等位基因或基于該患者不具有PsA無應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的IL?17拮抗劑；或b)基于該患者不具有PsA應答等位基因或基于該患者具有PsA無應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的不同的PsA藥劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.11.21 IQ 370/2011;2012.04.16 US 61/624,5641.一種選擇性治療患有銀屑病性關節炎(PsA)患者的方法，包括: a)基于該患者具有PsA應答等位基因或基于該患者不具有PsA無應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑；或 b)基于該患者不具有PsA應答等位基因或基于該患者具有PsA無應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的不同的PsA藥劑。2.如權利要求1的方法，包括: a)基于該患者具有HLA-DRB1*04等位基因組中的等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的該IL-17拮抗劑；或 b)基于該患者不具有該HLA-DRB1*04等位基因組中的等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的不同的PsA藥劑。3.如權利要求1的方法，包括: a)基于該患者具有rs4263839應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的該IL-17拮抗劑；或 b)基于該患者不具有rs4263839應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的不同的PsA藥劑。4.如權利要求1的方法,包括: a)基于該患者不具有rs240993無應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的該IL-17拮抗劑；或 b)基于該患者具有rs240993無應答等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的不同的PsA藥劑。5.如權利要求1至4中任一項的方法，其中該不同PsA的藥劑選自:NSAID、TNFa拮抗劑、柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、皮質類固醇及其組合。6.使用IL-17拮抗劑選擇性治療患有PsA的患者的方法，包括: a)基于該患者具有PsA應答等位基因或基于該患者不具有PsA無應答等位基因，選擇該患者進行IL-17拮抗劑的治療；且 b)其后，向該患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑。7.使用IL-17拮抗劑選擇性治療患有PsA的患者的方法，包括: a)分析來自該患者的生物樣品中PsA應答等位基因或PsA無應答等位基因的存在或不存在;且 b)其后: 1.基于來自該患者的該生物樣品具有PsA應答等位基因或基于來自該患者的該生物樣品不具有PsA無應答等位基因，向該患者施用治療有效量的該IL-17拮抗劑；或 i1.基于來自該患者的該生物樣品不具有PsA應答等位基因或基于來自該患者的該生物樣品具有PsA無應答等位基因，向該患者施用治療有效量的不同的PsA藥劑。8.使用IL-17拮抗劑選擇性治療患有PsA的患者的方法，包括: a)分析來自該患者的生物樣品中PsA應答等位基因或PsA無應答等位基因的存在或不存在； b)其后，基于來自該患者的該生物樣品具有PsA應答等位基因或基于來自該患者的該生物樣品不具有PsA無應答等位基因，選擇該患者進行IL-17拮抗劑的治療；且c)其后，向該患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑。9.如權利要求7-8中任一項的方法，其中通過分析該生物樣品中該PsA無應答等位基因或該PsA應答等位基因的核酸產物、該PsA應答等位基因的多肽產物或該PsA無應答等位基因或該PsA應答等位基因的等同遺傳標記物來檢測該PsA無應答等位基因或該PsA應答等位基因。10.如權利要求9的方法，其中通過分析該生物樣品中該PsA無應答等位基因或該PsA應答等位基因的基因組序列來檢測該PsA無應答等位基因或該PsA應答等位基因。11.如權利要求7-10中任一項的方法，其中分析該生物樣品中PsA無應答等位基因的存在，且進一步地，其中該PsA無應答等位基因是rs240993無應答等位基因。12.如權利要求7-10中任一項的方法，其中分析該生物樣品中PsA應答等位基因的存在，且進一步地，其中該PsA應答等位基因是rs4263839應答等位基因。13.如權利要求7-10中任一項的方法，其中分析該生物樣品中PsA應答等位基因的存在，且進一步地，其中該PsA應答等位基因是該HLA-DRB1*04等位基因組中的等位基因。14.如權利要求1-13中任一項的方法，其中該患者先前尚未進行PsA治療或是TNFa拮抗劑未治療的。15.如權利 要求7-14任一項的方法，其中額外分析該生物樣品中至少一個選自以下的候選 PsA 應答標記物的存在:HLA-00602、rs20541、rsl974226、rsll209026、rs2082412、rsl7728338、rs610604、rs2066808、rs2201841, rs495337、rs4085613、rsl0484554、rs7747909、rs30187、rs27434、rs27524、rs33980500 及 rsl2188300。16.如權利要求7-15任一項的方法，其中該生物樣品選自:滑液、血液、血清、糞便、血漿、尿、眼淚、唾液、腦脊髓液、白血球樣品及組織樣品。17.如權利要求7-16任一項的方法,其中通過選自以下的技術檢測該至少一個PsA無應答等位基因的存在或該PsA應答等位基因的存在=Northern印跡分析、聚合酶鏈反應(PCR)、逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)、基于TaqMan的分析、直接測序、動態等位基因特異性雜交、高密度寡核苷酸SNP陣列、限制片段長度多態性(RFLP)分析、引物延伸分析、寡核苷酸連接酶分析、單鏈構象多態性分析、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)、變性高效液相層析、高分辨率熔解分析、DNA錯配-結合蛋白分枋SNPLex?、毛細管電泳、Southern印跡、免疫分析、免疫組織化學法、ELISA、流式細胞術、Western印跡、HPLC及質譜。18.如權利要求1-17任一項的方法，其中該施用步驟包括向所述患者靜脈內施用該IL-17拮抗劑的兩個或三個約10mg/kg的劑量，各所述劑量每隔一周被施用。19.如權利要求1-17任一項的方法，其中該施用步驟包括每周、每月兩次(每隔一周)、每月、每兩個月或每三個月向所述患者皮下施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。20.用于治療PsA的IL-17拮抗劑，其特征在于基于患者具有PsA應答等位基因或基于患者不具有PsA無應答等位基因，向該患者施用治療有效量的該IL-17拮抗劑。21.如權利要求20的IL-17拮抗劑，其特征在于基于所述患者具有rs4263839應答等位基因，向該患者施用治療有效量的IL-17拮抗...

【專利技術屬性】
技術研發人員：汪盈，
申請(專利權)人：諾華股份有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH