三環化合物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術提供三環化合物及其在治療醫學障礙比如肥胖中的用途。提供藥物組合物和制備各種三環化合物的方法。所述化合物被預期具有對甲硫氨酰基氨基肽酶2的活性。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】與有關申請的交叉引用本申請要求2012年11月5日提交的U.S.臨時專利申請61/722,455的優先權，此處通過援引加入。
技術介紹
據報告全世界有超過11億人超重。據估計僅在美國肥胖就影響超過9千萬人。在美國超過20歲的人群中有25％在臨床上視為肥胖。在超重或肥胖帶來各種問題(例如活動受限、不適合狹小空間比如劇院或飛行器坐位、社交困難等)的同時，這些狀況尤其是臨床肥胖還影響健康的其它方面，即與超重或肥胖有關的、被超重或肥胖惡化的或被超重或肥胖加快的疾病和其它不利健康條件。在美國肥胖相關性病癥的估計死亡率超過300,000例/年(O’Brien等人Amer?J?Surgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人(1998)Science，280：1371)。對超重或肥胖不存在治愈性的治療。用于治療超重或肥胖受試者的傳統藥物療法，比如5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑、腸脂酶抑制劑或手術比如胃間隔或胃捆扎，已顯示提供低效的短期益處或顯著復發率并且還進一步顯示對患者的有害副作用。MetAP2編碼至少部分通過從一些新翻譯的蛋白質酶促除去氨基末端甲硫氨酸殘基起作用的蛋白質，比如甘油醛-3-磷酸脫氫酶(Warder等人(2008)J?Proteome?Res?7:4807)。歷史上，增加的MetAP2基因表達已與各種形式的癌建立關聯。抑制MetAP2酶活性的分子已被鑒定和已開發其在治療各種腫瘤類型(Wang等人(2003)Cancer?Res.63:7861)和傳染病比如微孢子蟲病，利什曼病，和瘧疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。顯著地，在肥胖和肥胖糖尿病性動物中的MetAP2活性抑制一部分通過增加脂肪氧化和一部分通過降低食品消耗導致體重降低(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:10730)。所述MetAP2抑制劑還可以用于患過度肥胖和肥胖有關病癥包括2型糖尿病、肝皮脂腺病和心血管疾病(經由例如改善胰島素抗性、降低肝脂質含量和降低心臟工作負荷)的患者。因此，需要能調節MetAP2的化合物來進行肥胖和有關疾病以及有利地響應MetAP2調節劑治療的其它病恙的治療。專利技術概要本專利技術提供例如可以是MetAP2調節劑的化合物，和它們作為藥劑的用途，它們的制備方法，和含有它們單獨或與其它試劑組合作為活性成分的藥物組合物，以及提供它們作為藥物的用途和/或制備在溫血動物比如人類中抑制MetAP2活性的藥物的用途。尤其是，本專利技術涉及用于治療肥胖、2型糖尿病和其它肥胖相關的病癥的化合物。還提供藥物組合物，其包含至少一種所公開的化合物和藥學上可接受的載體。在一種實施方式中，本文提供式I代表的化合物：或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、酯或前藥，其中A，B，D，RA1，RA2，RE1，RE2，RB1，RB2，Y，X和n如本文所定義。專利技術詳述現更具體地描述本公開的特征和其它細節。在進一步描述本專利技術之前，將說明書、實施例和所附權利要求中所用的某些術語收集于此。這些定義應參考說明書其余部分進行閱讀，并按照本領域技術人員的理解。除非另有定義，本文所用的全部技術和科學的術語具有本領域技術人員一般理解的相同含義。定義\治療\包括任何效果例如減少、降低、調節或消除，其引起病況、疾病、障礙等改善。術語\烯基\如本文所用是指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的直鏈或支化的烴。示范性烯基基團包括但不限于直鏈或支化的2-6或3-4個碳原子的基團，本文分別稱為C2-6烯基和C3-4烯基。示范性烯基基團包括但不限于乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基等。術語\烷氧基\如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烷基(烷基-O-)。示范性烷氧基基團包括但不限于1-6或2-6個碳原子的烷氧基基團，本文分別稱為C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示范性烷氧基基團包括但不限于甲氧基，乙氧基，異丙氧基等。術語\烷氧基烷基\如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烷基，其連接至第二直鏈或支化的烷基(烷基-O-烷基-)。示范性烷氧基烷基基團包括但不限于烷氧基烷基基團，其中烷基各自獨立地含有1-6個碳原子，本文稱為C1-6烷氧基-C1-6烷基。示范性烷氧基烷基基團包括但不限于甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-異丙氧基乙基等。術語\烷氧基羰基\如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烷基，其連接至羰基基團(烷基-O-C(O)-)。示范性烷氧基羰基基團包括但不限于1-6個碳原子的烷氧基羰基基團，本文稱為C1-6烷氧基羰基。示范性烷氧基羰基基團包括但不限于甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。術語\烯氧基\如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烯基基團(烯基-O-)。示范性烯氧基基團包括但不限于具有3-6個碳原子的烯基基團的基團，本文稱為C3-6烯氧基。示范性\烯氧基\基團包括但不限于烯丙基氧基，丁烯基氧基等。術語\炔氧基\如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的炔基基團(炔基-O)。示范性炔氧基基團包括但不限于具有3-6個碳原子的炔基基團的基團，本文稱為C3-6炔氧基。示范性炔氧基基團包括但不限于丙炔基氧基，丁炔基氧基等。術語\烷基\如本文所用是指飽和的直鏈或支化的烴。示范性烷基包括但不限于直鏈或支化的1-6，1-4或1-3個碳原子的烴，本文分別稱為C1-6烷基，C1-4烷基和C1-3烷基。示范性烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-2-丁基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基等。術語\烷基羰基\如本文所用是指直鏈或支化的連接至羰基基團的烷基(烷基-C(O)-)。示范性烷基羰基基團包括但不限于1-6個原子的烷基羰基基團，本文稱為C1-6烷基羰基基團。示范性烷基羰基基團包括但不限于乙酰基，丙酰基，異丙酰基，丁酰基等。術語\炔基\如本文所用是指不飽和直鏈或支化的烴，其具有至少一個碳-碳三鍵。示范性炔基基團包括但不限于直鏈或支化的2-6或3-6個碳原本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式代表的三環化合物：其中：B是3?5元飽和的雜環或飽和的碳環；其中環B可以任選在任意可取代的碳上被一個、兩個或更多個氟原子取代；D是5?6元飽和的雜環或飽和的碳環；其中B稠合至D從而B和D共享的兩個原子均是碳；并且其中B和D環共享的鍵是單鍵或雙鍵；X選自：+?C(RD1RD2)?*，+?W1?*，+?C(RD1RD2)?C(RD3RD4)?*，+?W2?C(RD3RD4)?*，和+?C(RD1RD2)?W3?*；其中+和*指出X的連接點，如式I中所指；Y選自：鍵，*?CH2?#，*?O?#，*?CH2?CH2?#，*?O?CH2?#，*?CH2?O?#，其中*和#指出Y的連接點，如式I中所指；W1是O或N(RN1)；W2是O或N(RN2)；W3是O或N(RN3)；RB1和RB2各自獨立地選自：氫，氟，羥基，氰基，C1?3烷基和C1?2烷氧基，其中C1?3烷基和C1?2烷氧基可以任選被C1?2烷氧基或一個或多個氟原子取代；RE1和RE2各自獨立地選自氫，鹵素，氰基，C1?3烷基和C1?2烷氧基，其中C1?3烷基或C1?2烷氧基可以任選被一個或多個氟原子取代；條件是如果基團RE1和RE2之一是氫則另一個不是氫；A是環，選自苯基和具有1、2或3個各自選自S、N或O的雜原子的5?6元雜芳基；RA1每次出現時獨立地選自氫，羥基，氰基，鹵素，C1?4烷基或C1?3烷氧基；其中C1?4烷基或C1?3烷氧基可以任選由一個、兩個或多個氟取代；n是1或2；RA2選自氫，RiRjN?，雜環基，雜環基氧基和雜環基?(NRa)?；其中所述雜環基可以任選被一個或多個選自Rg的取代基取代，并且其中如果所述雜環基含有?NH部分則所述氮可以任選被一個或多個基團Rh取代；或RA2選自：C1?6烷基，C2?6烯基，C2?6炔基，C3?6環烷基，C1?6烷氧基，C3?6烯氧基，C3?6炔氧基，C3?6環烷氧基，C1?6烷基?S(O)w?(其中w是0，1或2)，C1?6烷基?N(Ra)?，C1?6烷基?N(Ra)?羰基?，C1?6烷基羰基?N(Ra)?，C1?6烷基?N(Ra)?羰基?N(Ra)?，C1?6烷基?N(Ra)?SO2?，C1?6烷基?SO2?N(Ra)?，C1?6烷氧基羰基?N(Ra)?，C1?6烷基羰基?N(Ra)?C1?6烷基?，C1?6烷基?N(Ra)?羰基?C1?6烷基?，C1?6烷氧基C1?6烷基?；其中C1?6烷基，C2?6烯基，C2?6炔基，C3?6環烷基，C1?6烷氧基，C3?6烯氧基，C3?6炔氧基，C3?6環烷氧基，C1?6烷基?S(O)w?，C1?6烷基?N(Ra)?，C1?6烷基?N(Ra)?羰基?，C1?6烷基羰基?N(Ra)?，C1?6烷基?N(Ra)?羰基?N(Ra)?，C1?6烷基?N(Ra)?SO2?，C1?6烷基?SO2?N(Ra)?，C1?6烷氧基羰基?N(Ra)?，C1?6烷基羰基?N(Ra)C1?6烷基?，C1?6烷基?N(Ra)?羰基?C1?6烷基?，C1?6烷氧基?C1?6烷基可以任選地被RP，苯基，苯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基?(NRa)?，雜環基，雜環基氧基或雜環基?N(Ra)?取代；和其中所述雜芳基或苯基可以任選地用一個或多個選自Rf的取代基取代；和其中所述雜環基可以任選地被一個或多個選自Rg的取代基取代；并且其中如果所述雜環基含有?NH部分則所述氮可以任選被一個或多個基團Rh取代；RD1和RD2各自獨立地選自氫，氟，羥基，C1?2烷基或C1?2烷氧基；其中C1?2烷基和C1?2烷氧基可以任選被一個或多個氟原子或選自下述的基團取代：氰基或羥基；RD3和RD4各自獨立地選自氫，氟，羥基，氰基，C1?3烷基或C1?3烷氧基；其中C1?3烷基和C1?3烷氧基可以任選被一個或多個氟原子或選自下述的基團取代：氰基，羥基或N(RaRb)；RN1選自氫或C1?2烷基；RN2選自氫或C1?2烷基；RN3選自氫，C1?3烷基或C1?2烷基羰基；其中C1?3烷基和C1?2烷基羰基可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代：一個或多個氟，氰基，羥基或N(RaRb)；Ra和Rb每次出現時獨立選自氫和C1?3烷基；其中C1?3烷基可以任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羥基；或Ra和Rb與它們連接至的氮一起可以形成4?6元雜環，其可以具有選自O、S或N的額外雜原子；其中4?6元雜環可以任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代或羥基；Rf每次出現時獨立選自RP，氫，C1?6烷基，C3?6環烷基，C2?6烯基，C2?6炔基，C1?6烷氧基，C1?6烷基?S(O)w?，(其中w是0，1或2)，C1?6烷基羰基?N(Ra)?和C1?6烷氧基羰基?N(Ra)?；其中C1?6烷基，C3?6環烷基，C2?...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.11.05 US 61/722,4551.下式代表的三環化合物：
其中：
B是3-5元飽和的雜環或飽和的碳環；其中環B可以任選在任意可
取代的碳上被一個、兩個或更多個氟原子取代；
D是5-6元飽和的雜環或飽和的碳環；其中B稠合至D從而B和D
共享的兩個原子均是碳；并且其中B和D環共享的鍵是單鍵或雙鍵；
X選自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*，
+-W2-C(RD3RD4)-*，和+-C(RD1RD2)-W3-*；其中+和*指出X的連接點，如
式I中所指；
Y選自：鍵，*-CH2-#，*-O-#，*-CH2-CH2-#，*-O-CH2-#，*-CH2-O-#，
其中*和#指出Y的連接點，如式I中所指；
W1是O或N(RN1)；
W2是O或N(RN2)；
W3是O或N(RN3)；
RB1和RB2各自獨立地選自：氫，氟，羥基，氰基，C1-3烷基和C1-2烷氧基，其中C1-3烷基和C1-2烷氧基可以任選被C1-2烷氧基或一個或多
個氟原子取代；
RE1和RE2各自獨立地選自氫，鹵素，氰基，C1-3烷基和C1-2烷氧
基，其中C1-3烷基或C1-2烷氧基可以任選被一個或多個氟原子取代；條
件是如果基團RE1和RE2之一是氫則另一個不是氫；
A是環，選自苯基和具有1、2或3個各自選自S、N或O的雜原
子的5-6元雜芳基；
RA1每次出現時獨立地選自氫，羥基，氰基，鹵素，C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可以任選由一個、兩個或多個氟取
代；
n是1或2；
RA2選自氫，RiRjN-，雜環基，雜環基氧基和雜環基-(NRa)-；其中
所述雜環基可以任選被一個或多個選自Rg的取代基取代，并且其中如果
所述雜環基含有-NH部分則所述氮可以任選被一個或多個基團Rh取代；
或
RA2選自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C1-6烷氧
基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6環烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w
是0，1或2)，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基
-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基
-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-，
C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基，
C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，
C3-6環烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基
-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基
-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰
基-N(Ra)C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-C1-6烷
基可以任選地被RP，苯基，苯氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基-(NRa)-，
雜環基，雜環基氧基或雜環基-N(Ra)-取代；和其中所述雜芳基或苯基可
以任選地用一個或多個選自Rf的取代基取代；和其中所述雜環基可以任
選地被一個或多個選自Rg的取代基取代；并且其中如果所述雜環基含有
-NH部分則所述氮可以任選被一個或多個基團Rh取代；
RD1和RD2各自獨立地選自氫，氟，羥基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；
其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任選被一個或多個氟原子或選自下述的
基團取代：氰基或羥基；
RD3和RD4各自獨立地選自氫，氟，羥基，氰基，C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中C1-3烷基和C1-3烷氧基可以任選被一個或多個氟原子或選
自下述的基團取代：氰基，羥基或N(RaRb)；
RN1選自氫或C1-2烷基；
RN2選自氫或C1-2烷基；
RN3選自氫，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基
羰基可以任選被一個或多個選自下述的取代基取代：一個或多個氟，氰
基，羥基或N(RaRb)；
Ra和Rb每次出現時獨立選自氫和C1-3烷基；其中C1-3烷基可以任
選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羥基；
或Ra和Rb與它們連接至的氮一起可以形成4-6元雜環，其可以具
有選自O、S或N的額外雜原子；其中4-6元雜環可以任選地被一個或
多個選自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代或羥基；
Rf每次出現時獨立選自RP，氫，C1-6烷基，C3-6環烷基，C2-6烯基，
C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷
基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C3-6環烷基，
C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，
C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可以任選由一個或多個選自RP的取代基取代；
Rg每次出現時獨立選自RP，氫，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，
C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C2-6烯
基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰
基-N(Ra)-，C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可以任選由一個或多個選自RP的取代
基取代；
Rh每次出現時獨立選自氫，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6環烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷氧基羰基-，RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；
其中C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基C3-6環烷基和C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-可以任選地被一個或多個選自RP的取代基取代；
Ri和Rj每次出現時獨立選自氫，C1-4烷基，C3-6環烷基，雜環基和
雜環基羰基，其中C1-4烷基和C3-6環烷基可以任選由一個或多個取代基
取代，所述取代基選自氟，羥基，氰基，RaRbN-，RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基，并且其中雜環基和雜環基羰基可以任選由一個或多個取代基取
代，所述取代基選自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，RaRbN-C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，基團和其中如果所述雜環基或雜環基羰基基團含有-NH基團，則
所述氮可以任選由一個或多個下述基團取代：C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6環烷基，C1-6烷基-S(O)2，和C1-6烷基羰基；
或Ri和Rj與它們連接至的氮一起形成4-7元雜環，其可以具有選
自O、S或N的額外雜原子；其中4-7元雜環可以任選在碳上被一個或
多個選自下述的取代基取代：氟，羥基，氧代，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，RaRbN-，RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任選被氟，羥基或氰基取代；和其中4-7元雜環可以任選在
氮上被一個或多個選自下述的取代基取代：C1-6烷基和RaRbN-羰基-；和
其中所述C1-6烷基可以任選由一個或多個選自下述的取代基取代：氟，
羥基，氰基；
RP每次出現時獨立選自鹵素，羥基，氰基，C1-6烷氧基，RiRjN-，
RiRjN-羰基-，RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-；
及其藥學上可接受的鹽，立體異構體，酯和前藥。
2.權利要求1的三環化合物，其中X選自：
+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*，+-O-C(RD3RD4)-*，和+-N(RN2)-C(RD3RD4)-*；
其中+和*指出X的連接點，如式I中所指。
3.權利要求1-2中任一項的三環化合物，其中X是+-O-CH2-*；
其中+和*指出X的連接點，如式I中所指。
4.權利要求1-3中任一項的三環化合物，其中RD1，RD2，RN1和RN2每次出現時獨立選自氫和甲基。
5.權利要求1-3中任一項的三環化合物，其中RD1，RD2，RN1和RN2各自是氫。
6.權利要求1-5中任一項的三環化合物，其中RD3和RD4每次出
現時獨立選自氫，氟，氰基和C1-2烷基。
7.權利要求1-5中任一項的三環化合物，其中RD3和RD4各自是
氫。
8.權利要求1-7中任一項的三環化合物，其中RE1和RE2獨立選
自氫，鹵素，甲基或三氟甲基。
9.權利要求1-7中任一項的三環化合物，其中RE1和RE2之一是
氟。
10.權利要求1-9中任一項的三環化合物，其中D選自：
其中*和#和+指出至苯基環和B環的連接點，如式I中所指：
11.權利要求1-10中任一項的三環化合物，其中D是：
其中*和#和+指出至苯基環和B環的連接點，如式I中所指。
12.權利要求1-11中任一項的三環化合物，其中Y是鍵或
*-O-CH2-#。
13.權利要求1-12中任一項的三環化合物，其中Y是鍵。
14.權利要求1-13中任一項的三環化合物，其中B選自：
其中*和#指出至Y的連接點，如結構A所指
15.權利要求1-14中任一項的三環化合物，其中B是
其中*和#指出至Y的連接點，如結構A所指。
16.權利要求1-15中任一項的三環化合物，其中RB1和RB2每次
出現時獨立選自氫和甲基。
17.權利要求1-16中任一項的三環化合物，其中RB1和RB2各自
是氫。
18.權利要求1-17中任一項的三環化合物，其中所述化合物由下
式代表：
19.權利要求18的三環化合物，其中A是苯基。
20.下式代表的三環化合物：
其中：
B是3-5元飽和的雜環或飽和的碳環；其中環B可以任選在任意可
取代的碳上被一個、兩個或更多個氟原子取代；
D是5-6元飽和的雜環或飽和的碳環；其中B稠合至D從而B和D
共享的兩個原子均是碳；并且其中B和D環共享的鍵是單鍵或雙鍵；
X選自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*，
+-W2-C(RD3RD4)-*，和+...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T·D·帕林，S·M·克蘭普，R·贊勒爾，
申請(專利權)人：扎夫根股份有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US