PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用制造技術

本發明專利技術涉及醫藥技術領域，具體是PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用。本發明專利技術用PPARδ的選擇性拮抗劑來治療IMQ引起的小鼠銀屑病樣炎癥，結果顯示GSK3787療效比較顯著。本發明專利技術開發了PPARδ選擇性拮抗劑治療皮膚病的用途，同時也將GSK3787的藥用用途拓展到了皮膚領域，為臨床抗銀屑病治療提供了新治療手段。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，具體地說，是一種PPARδ選擇性拮抗劑的新的醫藥用途。
技術介紹
銀屑病是一種慢性、炎癥性自發免疫性疾病，大概影響這全球約2-3％的人口，許多因素可以誘導銀屑病的發生。銀屑病有兩大特點：難以痊愈和容易復發，這給銀屑病的治療帶來了極大的不便。起初，人們認為銀屑病是皮膚的過度增殖導致的。后來，隨著對TH1細胞和IFN-γ的認識，研究者又認為銀屑病是由Th1細胞介導的。之后，人們逐漸將目光聚焦于TH17細胞，認為它在銀屑病的發生發展中也起到了十分重要的作用，隨后的針對TH17細胞及其相關細胞因子的臨床藥物治療研究中，也證實了TH17細胞的地位。角質細胞(Keratinocytes,KCs)因其能分泌大量的炎癥趨化因子如CXCL-1/2/8，CCL-20等，這些趨化因子能夠趨化諸如CD11c+樹突狀細胞和CCR6+TH17細胞，從而KCs被認為在銀屑病的發展中占有很重要的地位，此外，KCs還能分泌諸如S100A7,8,9,這些抗菌蛋白在銀屑病的發病占到了一定的作用。隨著對銀屑病研究和認識的深入，研究者們越來越意識到銀屑病其實是一種由免疫細胞和KCs共同介導的自發性免疫性疾病。過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARδ)大量的存在于結腸和皮膚中，它的激活需要與維甲酸X受體α(retinoidXreceptorα,RXRα)形成二聚體。PPARδ在銀屑病發病中的作用存在爭議，主要是因為以下原因：一方面有些研究者認為PPARδ的表達是由轉錄因子AP-1引起的。另一方面，另一些研究者們認為PPARδ在銀屑病中占有主導作用主要是因為：首先，PPARδ能夠被干擾素IFN-a所誘導產生，而IFN-a的存在是銀屑病的一個特征。其次，PPARδ的一些下游基因如CD36和FABP5也高表達，表明了PPARδ在銀屑病皮損中也是激活的。第三，PPARδ的內源性配體如8-，12-，15-HETE在銀屑病皮損中積聚。此外，PPARδ能通過ERK2通路來提高銀屑病皮損中T細胞的存活。近期，Romanowska,M.等人證實了PPARδ選擇性激動劑可以誘導PPARδ轉基因小鼠產生銀屑病樣的癥狀(RomanowskaM,ReillyL,PalmerCN,GustafssonMC,&FoersterJ(2010)ActivationofPPARbeta/deltacausesapsoriasis-likeskindiseaseinvivo.PloSone5(3):e9701)?；谝陨系倪@些原因，PPARδ被認為在銀屑病中占有重要的地位。但是關于一種PPARδ選擇性拮抗劑治療銀屑病的應用目前還未見報道。IFN-γ是TH1型細胞因子，其在銀屑病中高表達，早起的研究證實其在銀屑病的發展中起到了很重要的作用，但是通過抑制IFN-γ作用的研究表明，阻斷IFN-γ并不能起到治療銀屑病的作用。除此之外，PPARδ與心血管疾病如粥樣硬化等相關，但是目前臨床中PPARδ拮抗劑對于粥樣硬化的治療療效不明顯。最后，PPARδ的作用還存在有很多的爭議，如其對角質細胞的促增殖作用和分化作用。因此，本專利技術利用PPARδ專一性拮抗劑來考察其對銀屑病的治療作用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供PPARδ選擇性拮抗劑的新的醫藥用途，具體是PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用。本專利技術的第一方面，提供PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用。所述的藥物可以為外用制劑，如乳劑、軟膏劑、橡膠硬膏、膠劑、膜劑、酊劑、酒劑、露劑、海綿劑、離子透入劑，或透皮吸收劑等。優選的，所述的藥物為凝膠制劑或軟膏制劑。所述的藥物包含一種或兩種以上PPARδ選擇性拮抗劑。所述的藥物以一種PPARδ選擇性拮抗劑作為唯一活性成分，或者包含兩種以上的PPARδ選擇性拮抗劑，以及其他藥物上可接受的輔劑或載體。優選的，所述的PPARδ選擇性拮抗劑為GSK3787。更優選的，所述的藥物以GSK3787作為唯一活性成份。在所述的藥物中GSK3787的濃度為50uM。本專利技術的第二方面，提供一種治療銀屑病的藥物，所述的治療銀屑病的藥物的活性成分為PPARδ選擇性拮抗劑。所述的治療銀屑病的藥物的活性成分為GSK3787。優選的，所述的治療銀屑病的藥物以GSK3787作為唯一活性成份。在所述的治療銀屑病的藥物中GSK3787的濃度為5uM。本專利技術的第三方面，提供PPARδ在篩選治療銀屑病藥物中的應用，所述的藥物為PPARδ拮抗劑或抑制劑。優選的，所述的藥物為PPARδ選擇性拮抗劑。本專利技術發掘了PPARδ選擇性拮抗劑的醫療用途，開拓了一個新的應用領域。本專利技術用PPARδ的選擇性拮抗劑來治療IMQ引起的小鼠銀屑病樣炎癥，結果顯示GSK3787療效比較顯著。本專利技術開發了PPARδ選擇性拮抗劑治療皮膚病的用途，同時也將GSK3787的藥用用途拓展到了皮膚領域，為臨床抗銀屑病治療提供了新治療手段。附圖說明圖1.PPARδ在健康人皮膚和銀屑病皮損中的表達，左側為健康人皮膚，右側為銀屑病人皮損。圖2.PPARδ在WT小鼠和IMQ小鼠皮膚中的表達，左側為WT小鼠皮膚，右側為IMQ小鼠皮膚。圖3.PPARδ在IMQ小鼠與WT小鼠皮膚中的蛋白含量表達。圖4.GSK3787治療后小鼠表觀皮膚改變。圖中a、b、c、d依次代表是空白組、IMQ組、GSK3787組、丙酸氯倍他索陽性治療組。圖5.PPARδ選擇性拮抗劑對IMQ誘導的小鼠銀屑病樣皮損在表觀和H&E上的治療作用。圖中a、b、c、d依次代表是空白組、IMQ組、GSK3787組、丙酸氯倍他索陽性治療組。具體實施方式下面結合實施例和附圖，對本專利技術作詳細描述，但本專利技術的實施不僅限于此。本專利技術所用試劑和原料均市售可得或可按文獻方法制備。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。其中：1.實驗材料1.1實驗儀器RM2245半自動石蠟切片機(德國徠卡)；Cubis分析天平(德國賽多利斯集團)；勻漿機(MB550/800，WIGGENS，德國)；數顯測厚儀(精度0.01mm，上海六菱)；Real-timePCR儀(Roche，480II)；低溫高速臺式離心機(420/420R，德國Hettich公司)，移液器(0.25～1000μL，法國Gilson)。1.2實驗藥品與試劑DMSO(Sigma-Aldrich，USA)；GSK3787(SelleckChemicals,USA)；TRIZOL(promega,USA)；cDNA反轉錄試劑盒(promega,USA)；實時定量PCR反應試劑盒(promega,USA)；丙酮(分析純，山東禹王實業有限公司)；DEPC水(無酶無菌，上海生工)；無水乙醇(分析純，鄭州中天實驗儀器有限公司)；異丙醇(分析純，山東禹王實業有限公司)；中性甲醛(4％，武漢谷歌生物科技有限公司)；雙蒸水(實驗室自備)；生理鹽水(浙江天瑞藥業有限公司)；薇婷脫毛膏(利潔時公司)。1.3實驗動物FVB/NJCL小鼠(20±2)g，雌雄各半，均購于第二軍醫大學實驗動物中心。實施例1：PPARδ及其配體生成脂肪酶alox8在銀屑病皮損和IMQ小鼠皮膚中的表達1.實驗方法1.1P本文檔來自技高網...

【技術保護點】
PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用。

【技術特征摘要】
1.PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用。2.根據權利要求1所述的PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物為外用制劑。3.根據權利要求2所述的PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物為乳劑、軟膏劑、橡膠硬膏、膠劑、膜劑、酊劑、酒劑、露劑、海綿劑、離子透入劑，或透皮吸收劑。4.根據權利要求1-3任一所述的PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物包含一種或兩種以上PPARδ選擇性拮抗劑。5.根據權利要求1所述的PPARδ選擇性拮抗劑在制備治療銀屑病藥物中的應用，其特征在于，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：胡晉紅，王緒國，汪小歡，杜秀明，趙紅霞，
申請(專利權)人：中國人民解放軍第二軍醫大學，
類型：發明
國別省市：上海;31