一種S?DACOs類NNRTIs及其制備方法和用途技術

一種S?DACOs類NNRTIs及其制備方法和用途，屬化學合成和藥物技術領域。化合物為如下I式的5?烷基?6?環己基甲基?2?(4’?羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其具有同樣生物學功能的前體和衍生物：

A S class DACOs NNRTIs and its preparation and use

A S class DACOs NNRTIs and its preparation method and application thereof, belonging to the technical field of chemical synthesis and drug. 5 alkyl compounds as follows I type 6 cyclohexylmethyl 2 (4 'carboxylic ester benzyl) sulfur pyrimidinone compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or have the same biological function of precursors and derivatives:

【技術實現步驟摘要】
一種S-DACOs類NNRTIs及其制備方法和用途
本專利技術屬化學合成和藥物

技術介紹
獲得性免疫缺陷綜合征(Acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)即艾滋病，是由于人體受免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiedcyvirus,HIV)的感染而引發的疾病，HIV病毒能選擇性攻擊人體T淋巴細胞，破壞人體的免疫系統，導致人體容易受到外界病菌的感染，嚴重的還會引發惡性腫瘤，所以致死率高。在HIV的病毒復制周期中，逆轉錄酶(Reversetranscriptase,RT)作用于其復制的早期環節，是催化病毒RNA向DNA轉化的關鍵酶，因而HIVRT成為抗HIV藥物設計的重要靶點之一。HIV逆轉錄酶抑制劑根據其結構和作用機制上的差異可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，它們對HIV病毒都普遍顯示出了較高的抑制活性。但核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)屬于競爭性抑制劑，它除了抑制病毒基因的復制，還會干擾正常細胞DNA鏈的生長，從而引發一些人體的毒副作用。相比之下，非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)因其高效低毒的優點而成為各國藥物化學家關注的熱點之一。目前，經美國FDA批準上市的抗HIV逆轉錄酶抑制劑有五種:即奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋啶(Delavirdine)、依非韋倫(Efavirenz)、依曲韋林(Etravirine)和利匹韋林(Rilpivirine)。從1989年發現第一類NNRTIs，至今已發現了60多類結構各異的NNRTIs，二氫烷氧芐基嘧啶酮類似物(DABOs)是其中較具代表性的一類,由于其具高效低毒、合成便利等特點而倍受關注。構效關系研究表明，嘧啶環的C-2、C-6、C-5位取代基對該類化合物的活性至關重要。基于DABOs類NNRTIs的作用模型，我們以柔性環己基取代DABOs嘧啶環C-6位芐基，專利技術了新型6-環已甲基嘧啶酮類化合物(S-DACOs),從而顯著改進了抗HIV活性及耐藥性(YanpingHe，et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011,21:694-697.)。
技術實現思路
本專利技術的目的在于通過對DACOs類NNRTIs的C-2及C-5側鏈進行結構改造，合成一類新型的5-烷基-6-環己基甲基-2-(4’-羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物，其對HIV復制具有明顯抑制作用。本專利技術化合物為如下I式的5-烷基-6-環己基甲基-2-(4’-羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其具有同樣生物學功能的前體和衍生物：Ⅰ式中的R1為C1-6的烷基、或環烷基；R2為C1-8的烷基、或環烷基，或單取代或多取代的苯基，其苯環上的取代基為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基；或R2為1-萘基、或2-萘基、或聯苯基、或2-噻吩基、或且X為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基)；或R2為本專利技術所述的化合物可用下述方法制備：以5-烷基-6-環己基甲基-硫尿嘧啶A為原料，在本專業人員已知的溶劑和堿性條件下，分別與4-羧酯基芐溴B反應而獲得本專利技術化合物I，其反應式如下：反應式中，R1為C1-6的烷基、或環烷基；R2為C1-8的烷基、或環烷基，或單取代或多取代的苯基且苯環上的取代基為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基；或R2為1-萘基、或2-萘基、或聯苯基、或2-噻吩基、或且X為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基)；或R2為5-烷基-6-環己基甲基硫尿嘧啶A與各種取代的4-羧酯基芐溴B反應的物質的量比為1:1～1:1.5，反應溫度為20～100℃，反應時間為8～24小時。合成路線中所用到的堿可以為Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、K2CO3、Et3N、吡啶、DMAP等；溶劑為MeOH、EtOH、DCM、THF、丙酮、乙醚、二氧六環、甲苯、二甲苯、DMSO、DMF等溶劑中的一種或它們的混合物。5-烷基-6-環己基甲基硫脲嘧啶A的制備方法為現有技術，例如可見專利技術人為何嚴萍等的中國專利文件ZL200710066433.7。5-烷基-6-環己基甲基硫脲嘧啶A的制備可按下式：各4-羧酯基芐溴B的制備方法可按下式：本專利技術化合物合成過程中所用到的原料和試劑均有市售，或根據上面描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的步驟來制備。本專利技術化合物的用途是用于制備治療艾滋病的藥物。本專利技術的有益效果：本專利技術提供的一類化合物具良好抗的HIV-1病毒抑制活性，且毒性小。具體實施方式通過下述實例將有助于理解本專利技術，但本專利技術的內容不限于此。實施例一：5-烷基-6-環己基甲基-2-(4’-羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物(I)的制備將0.002mol6-環己甲基-5-乙基/異丙基硫嘧啶酮用9mlDMF溶解，加入0.0024mol無水K2CO3，室溫攪拌30分鐘，加入9ml溶有0.0021mol4-羧酯基芐溴(B)的DMF溶解，室溫攪拌反應，TLC跟蹤原料消失后停止反應，反應液倒入80ml冰水中，過濾或用乙酸乙酯萃取濃縮得粗產物，粗產物經柱層析或重結晶的方法進行純化。通過上述的方法，將6-環己甲基-5-烷基硫嘧啶酮(A)與不同的4-羧酯基芐溴(B)在適當溶劑中、堿催化下反應制備得到通式I所述目標化合物，部分化合物的結構及波譜數據如表1：表1.化合物Ia-x結構及波譜數據實施案例2：抗HIV-1活性測試采用HIV-1感染的C8166細胞進行細胞水平抗HIV生物活性測試。方法描述如下。細胞毒性實驗：化合物對C8166細胞的毒性采用MTT法測定。在96孔細胞培養板中，將化合物進行五倍倍比稀釋，每孔加入4×105/mlC8166細胞懸液。每個濃度設置3個復孔。同時設置不含藥物的細胞對照及AZT藥物對照。37℃，5％CO2培養箱中培養三天，每孔加MTT溶液37℃孵育4小時。每孔再加入10％SDS-50％DMF，37℃，5％CO2培養箱中孵育過夜。混勻后用BIO-TEKELx800ELISA儀測定OD值(測定波長：595nm；參考波長：630nm)，根據實驗結果繪制計量反應曲線，計算CC50(50％細胞產生毒性時的化合物濃度)。合胞體抑制實驗：將4×105/mlC8166細胞懸液接種到含化合物五倍倍比稀釋的96孔細胞培養板中，加入HIV-1ⅢB稀釋上清(MOI＝0.04)，每個濃度梯度設3個復孔。同時設置不含化合物的HIV-1ⅢB感染的陰性對照孔和含AZT藥物的陽性對照孔。37℃，5％CO2培養箱中培養三天，倒置顯微鏡下(100×)，選取5個不重疊的視野，計數合胞體數目。根據實驗結果繪制計量反應曲線，按Reed&Muench法計算出化合物抑制病毒的50％有效濃度(EC50，50％有效濃度)。計算公式：致細胞病變抑制率(％)＝(1－實驗孔合胞體數/對照孔合胞體數)×100％本專利技術用AZT及NVP作對照品，部分目標化合物對HIV-1IIIB的抑制活性結果見表2：表2.化本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種S?DACOs類NNRTIs，其特征在于為如下I式的5?烷基?6?環己基甲基?2?(4’?羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其具有同樣生物學功能的前體和衍生物：

【技術特征摘要】
1.一種S-DACOs類NNRTIs，其特征在于為如下I式的5-烷基-6-環己基甲基-2-(4’-羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其具有同樣生物學功能的前體和衍生物：Ⅰ式中的R1為C1-6的烷基、或環烷基；R2為C1-8的烷基、或環烷基，或單取代或多取代的苯基，其苯環上的取代基為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基；或R2為1-萘基、或2-萘基、或聯苯基、或2-噻吩基、或且X為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基)；或R2為2.如權利要求1所述的S-DACOs類NNRTIs的制備方法，其特征在于以5-烷基-6-環己基甲基-硫尿嘧啶A為原料，在溶劑和堿性條件下，分別與4-羧酯基芐溴B反應而獲得本發明化合物I，其反應式如下：反應式中，R1為C1-6的烷基、或環烷基；R2為C1-8的烷基、或環烷...

【專利技術屬性】
技術研發人員：何嚴萍，鄭永唐，趙智東，向思穎，張洪彬，張玉芳，楊柳萌，
申請(專利權)人：云南大學，中國科學院昆明動物研究所，
類型：發明
國別省市：云南,53