一種紫杉醇注射液及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種紫杉醇注射液，按重量份比計，包括：紫杉醇、聚氧乙烯35蓖麻油、維生素E、吐溫80、無水乙醇以及pH值調節劑；pH值調節劑將紫杉醇注射液的pH值調節至3.0～5.0。同時，還公開了紫杉醇注射液的制備方法：將聚氧乙烯35蓖麻油、吐溫80加入到部分無水乙醇中溶解，得混合溶液A；將維生素E溶于剩余的無水乙醇中，再將紫杉醇加入到維生素E的乙醇溶液中，得混合溶液B；將混合溶液A與混合溶液B混合，再調節pH值，過濾即得。本發明專利技術制備的紫杉醇注射液穩定性好，配方中聚氧乙烯35蓖麻油的使用量小，克服了傳統紫杉醇注射液容易引起患者過敏的困擾，臨床用藥安全性高，適于工業生產及推廣應用。

Paclitarel Injection and preparation method thereof

The invention discloses a Paclitarel Injection, including ratio, by weight: Paclitaxel, 35 polyoxyethylene castor oil, vitamin E, Twain 80, ethanol and pH value regulator; pH value regulator will be Paclitarel Injection's pH value is adjusted to 3 to 5. At the same time, also discloses a preparation method of Paclitarel Injection: 35 polyoxyethylene castor oil, Twain added to the 80 part dissolved in ethanol, a mixed solution A; vitamin E soluble in ethanol remaining, then paclitaxel added to the ethanol solution of vitamin E in a mixed solution B; mixing solution A and B mixed solution, and then adjust the pH value to obtain the filter. Paclitarel Injection stability is prepared by the invention, use formula 35 polyoxyethylene castor oil, to overcome the traditional Paclitarel Injection easy to cause patients with allergies, clinical medication safety, suitable for industrial production and application.

【技術實現步驟摘要】
一種紫杉醇注射液及其制備方法
本專利技術涉及一種抗腫瘤藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種紫杉醇注射液及其制備方法。
技術介紹
近年來癌癥的致死率逐年上升，已嚴重威脅著人類的健康與生命，因此預防和治療腫瘤已成為醫療中十分艱巨的任務。紫杉醇最早于1966由美國化學家Wall和Wani教授從太平洋紅豆杉樹皮中分離提取的一種四環二萜類化合物，是抗癌的首選藥物之一。紫杉醇是一種作用機制非常新穎的抗微管藥物，它能促使微管蛋白聚合同時抑制其解聚，繼而阻斷細胞有絲分裂達到抗癌目的，目前已廣泛應用于乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌以及肺癌等惡性腫瘤的臨床治療，屬于現有藥物中最有潛力的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇及其注射液最早由Bristol-MyersSquibb公司研制開發，1992年獲FDA批準首次進入美國市場，目前已在世界范圍內廣泛使用。紫杉醇親脂性極強（Ko/w=311），難溶于水，所以傳統的紫杉醇注射液制劑一般使用大量的聚氧乙烯蓖麻油(cremophorEL)和無水乙醇作為增溶溶媒將紫杉醇溶解后制成注射制劑，然后在臨床使用前用生理鹽水或5％的葡萄糖注射液稀釋后進行靜脈滴注。但是，行業內公知，大量的聚氧乙烯蓖麻油會引起人體內組胺釋放，使得在臨床使用中會出現過敏等諸多不良反應。為了預防過敏反應的發生，臨床醫生多在滴注數小時前，讓病人服用苯海拉明、地塞米松等抗組胺藥劑，以緩解注射紫杉醇帶來的不良反應。除此之外，在大量的臨床試驗發現，紫杉醇注射液溶解在鹽水或葡萄糖注射液中不穩定，容易渾濁或析出紫杉醇晶體，這給臨床使用造成很大困擾。鑒于傳統的紫杉醇注射液的種種缺陷，國內外學者致力于紫杉醇制劑學的研究，近年來，現有文獻中也陸續報道了紫杉醇乳劑、納米制劑、脂質體、白蛋白結合型制劑、環糊精等其他制劑，但是這些新的制劑雖然不含聚氧乙烯蓖麻油，但這些新的劑型出現的新問題也很多，如制劑性狀不穩定，成本過高、患者經濟負擔重，不適合大規模工業化生產、臨床副作用明顯等等，所以一直也沒有推入到市場上生產及使用。因此，繼續探索穩定性高、成本低、副作用小的紫杉醇注射液仍然是行內研發人員積極探索的課題。
技術實現思路
本專利技術的目的就是提供一種紫杉醇注射液及其制備方法，以解決傳統紫杉醇注射液在臨床使用中存在過敏等不良反應以及將其溶于氯化鈉或葡萄糖的注射液中穩定性較差的問題。本專利技術的目的是這樣實現的：本專利技術提供的一種紫杉醇注射液，按重量份比計，包括：2～8份紫杉醇、20～80份聚氧乙烯35蓖麻油（蓖麻油聚烴氧酯（35））、5～10份維生素E、10～25份吐溫80、200～500份無水乙醇以及pH值調節劑；所述pH值調節劑將紫杉醇注射液的pH值調節至3.0～5.0。優選地，本專利技術提供的紫杉醇注射液包括3～6份紫杉醇、30～60份聚氧乙烯35蓖麻油、5～10份維生素E、15～20份吐溫80、300～400份無水乙醇以及pH值調節劑；所述pH值調節劑將紫杉醇注射液的pH值調節至3.0～5.0。所述pH值調節劑為無水枸櫞酸、枸櫞酸鈉、蘋果酸、碳酸氫鈉、乳酸中的至少一種；優選地，所述pH值調節劑為無水枸櫞酸和枸櫞酸鈉按質量比為1～3:1組成的混合物。采用本專利技術配方配制的紫杉醇注射液，其蓖麻油聚烴氧酯（35）的使用量是現有技術的10%左右，這可克服傳統技術中紫杉醇注射液大量使用蓖麻油聚烴氧酯（35）容易使患者出現過敏等副作用的缺陷，而且通過加速試驗和長期試驗證明，本專利技術制備的紫杉醇注射液在0.9%的氯化鈉注射液或5%的葡萄糖注射液中長時間放置不易析出晶體，其溶解均一性和穩定性均相對更為優異，臨床用藥安全性更高，適于工業生產及推廣應用。本專利技術還提供了所述的紫杉醇注射液的制備方法，包括以下步驟：（a）按以下重量份比稱量組分：2～8份紫杉醇、20～80份蓖麻油聚烴氧酯（35）、5～10份維生素E、10～25份吐溫80、200～500份無水乙醇以及pH值調節劑；（b）在溫度30～45℃的條件下，將蓖麻油聚烴氧酯（35）、吐溫80加入到60~80%的無水乙醇中溶解，攪拌均勻，得混合溶液A；（c）將維生素E溶于剩余的無水乙醇中，再將紫杉醇在攪拌狀態下緩慢加入到維生素E的乙醇溶液中，攪拌均勻，得混合溶液B；（d）將混合溶液A與混合溶液B混合，攪拌條件下，再滴加pH值調節劑使溶液的pH值調節至3.0～5.0之間；（e）將調節后的溶液在溫度30～45℃的條件下攪拌80～100min，經微孔膜過濾，得到的濾液即為紫杉醇注射液。優選地，步驟（a）中所述組分為：3～6份紫杉醇、30～60份聚氧乙烯35蓖麻油、5～10份維生素E、15～20份吐溫80、300～400份無水乙醇以及pH值調節劑，所述pH值調節劑為無水枸櫞酸、枸櫞酸鈉、蘋果酸、碳酸氫鈉、乳酸中的任意一種或任意兩種以上任意比例的混合物；優選地，所述pH值調節劑為無水枸櫞酸和枸櫞酸鈉按質量比為1～3:1組成的混合物。步驟（e）所述攪拌時間為90min；攪拌轉速為50r/min。步驟（e）所述微孔膜的孔徑為0.22μm。本專利技術提供的紫杉醇注射液在制備過程中，先將蓖麻油聚烴氧酯（35）溶于部分無水乙醇溶劑中，然后將維生素E溶于剩余量的無水乙醇，使紫杉醇很均勻的分散于維生素E乙醇溶液中，然后將混合溶液A與混合溶液B混合并調劑pH值，長時間攪拌，過濾，這樣有助于促進紫杉醇注射液更加穩定。本專利技術提供的制備工藝簡單可行、生產技術路線成熟，生產的產品質量穩定，能夠滿足大規模生產及臨床應用的需求。本專利技術所提供的紫杉醇注射液的使用方法主要稀釋于氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中靜脈滴注，在臨床使用時應根據所含藥物的有效劑量使用，以遵醫囑為準。具體實施方式下面實施例用于進一步詳細說明本專利技術，但不以任何形式限制本專利技術。實施例1（1）稱取3g紫杉醇、20g蓖麻油聚烴氧酯（35）、6g維生素E、10g吐溫80、200g無水乙醇以及適量pH值調節劑（無水枸緣酸和枸緣酸鈉按質量比為2:1的混合液）；（2）在溫度為35℃的條件下，將蓖麻油聚烴氧酯（35）和吐溫80加入到120g的無水乙醇中溶解，攪拌均勻，得混合溶液A；（3）將維生素E溶于剩余的80g無水乙醇中，再將紫杉醇在攪拌狀態下緩慢加入到維生素E的乙醇溶液中，攪拌均勻，得混合溶液B；（4）將混合溶液A與混合溶液B混合，攪拌條件下，再滴加pH值調節劑，使混合溶液的pH值調節至4.0停止滴加；（5）將pH值為4.0的混合溶液在溫度為35℃的條件下攪拌90min（攪拌轉速為50r/min），經孔徑為0.22μm的微孔膜過濾，得到的濾液分裝，即得紫杉醇注射液。實施例2（1）稱取3g紫杉醇、80g蓖麻油聚烴氧酯（35）、6g維生素E、25g吐溫80、500g無水乙醇以及適量pH值調節劑（無水枸緣酸和枸緣酸鈉按質量比為2:1的混合液）；（2）在溫度35℃的條件下，將蓖麻油聚烴氧酯（35）和吐溫80加入到300g的無水乙醇中溶解，攪拌均勻，得混合溶液A；（3）將維生素E溶于剩余的200g無水乙醇中，再將紫杉醇在攪拌狀態下緩慢加入到維生素E的乙醇溶液中，攪拌均勻，得混合溶液B；（4）將混合溶液A與混合溶液B混合，攪拌條件下，再滴加pH值調節劑，使混合溶液的pH值調節至4.0停止滴加；（5）將pH值為4.0的混合溶液在溫度為35℃的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種紫杉醇注射液，其特征在于，按重量份比計，包括：2～8份紫杉醇、20～80份聚氧乙烯35蓖麻油、5～10份維生素E、10～25份吐溫80、200～500份無水乙醇以及pH值調節劑；所述pH值調節劑將紫杉醇注射液的pH值調節至3.0～5.0。

【技術特征摘要】
1.一種紫杉醇注射液，其特征在于，按重量份比計，包括：2～8份紫杉醇、20～80份聚氧乙烯35蓖麻油、5～10份維生素E、10～25份吐溫80、200～500份無水乙醇以及pH值調節劑；所述pH值調節劑將紫杉醇注射液的pH值調節至3.0～5.0。2.根據權利要求1所述的紫杉醇注射液，其特征在于，包括3～6份紫杉醇、30～60份聚氧乙烯35蓖麻油、5～10份維生素E、15～20份吐溫80、300～400份無水乙醇以及pH值調節劑；所述pH值調節劑將紫杉醇注射液的pH值調節至3.0～5.0。3.根據權利要求1或2所述的紫杉醇注射液，其特征在于，所述pH值調節劑為無水枸櫞酸、枸櫞酸鈉、蘋果酸、碳酸氫鈉、乳酸中的至少一種。4.根據權利要求3所述的紫杉醇注射液，其特征在于，所述pH值調節劑為無水枸櫞酸和枸櫞酸鈉按質量比為1～3:1組成的混合物。5.一種權利要求1所述的紫杉醇注射液的制備方法，其特征在于，包括以...

【專利技術屬性】
技術研發人員：毛欣怡，劉樹林，張天兵，張志江，郭慧娟，王燕燕，張嫻，劉超，梁冉，
申請(專利權)人：華北制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：河北,13