一種曲貝替定的納米乳及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種曲貝替定的納米乳及其制備方法。具體而言，本發明專利技術涉及的曲貝替定的納米乳中的納米乳包含增溶劑與乳化劑，該納米乳提高了曲貝替定在藥物制劑的制備及儲存過程中的穩定性。

A nano emulsion made from Qu Ding and preparation method thereof

The present invention relates to a nanoemulsion of the formula, and a process for its preparation. Specifically, the nanoemulsion contained in the nanoemulsion of the present invention comprises a solubilizing agent and an emulsifier, which improves the stability of the preparation and storage process of the drug formulation.

【技術實現步驟摘要】
一種曲貝替定的納米乳及其制備方法
本專利技術涉及一種曲貝替定納米乳及其制備方法。
技術介紹
曲貝替定(海鞘素743，簡寫ET-743或ET743)是從海生的被囊動物中分離的的四氫異喹啉生物堿，具體結構如下。其抗腫瘤活性主要是通過自身形成亞胺正離子或類似中間體對DNA進行烷基化修飾來實現的(Chem.Rev.2002,102,1669)，ET-743對乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一種新穎的能與DNA結合的抗癌藥物。海鞘素-743由西班牙法馬馬(PharmMar)公司開發，于2007年在歐盟批準上市的作為治療軟組織肉瘤的罕見藥，用于治療傳統化療無效的晚期軟組織肉瘤患者。ET-743是一種復雜的化合物，具有有限的水溶性，將調節溶液pH值至4，可以增加ET-743在水中溶解度。但是，ET-743在生物相容的形式和制劑中的穩定性，是難以預測和實現的。因此，制備一種穩定、有效的ET-743制劑對于本領域的技術人員是一種挑戰。曲貝替定中主要的雜質為ET-743、ET-745、ET-759B及ET-789A(SynthesisofNaturalEcteinascidins(ET-729,ET-745,ET-759B,ET-736,ET-637,ET-594)fromCyanosafracinB，JournalofOrganicChemistry200368(23)第8859-8866頁)，其中雜質ET-701為制劑凍干過程和儲藏中主要雜質，為水解產物；雜質ET-745為曲貝替定被還原產物，其結構分別如下：WO0069441公開了一種無菌的凍干制劑，含有ET-743、甘露醇和磷酸鹽緩沖劑。該凍干制劑可以重構和稀釋用于靜脈注射。然而，該制劑在冰箱和室溫下長期貯存不穩定，必須避光保存于-15至-25℃。CN102018714A公開了一種凍干的ET-743組合物，主要含有ET-743及二糖，其中二糖選自乳糖、海藻糖、蔗糖、和它們的混合物。該專利技術通過加入二糖來減少凍干過程中雜質ET-701的產生從而達到提供一種ET-743的穩定的劑型的目的。但是在實際應用過程中有的患者對乳糖耐受，且該專利技術并沒有提供新的方法來解決ET-743在水中溶解性差及性質不穩定的問題。此外，這些制劑在40℃/70％RH的加速條件下儲藏3個月時仍然顯示出大量的活性成分降解，暗示該制劑如果長期儲存，仍然不太穩定。需要提供一種的組合物，來解決現有制劑跟制備方法不能達到或者不能完全解決的問題，包括曲貝替定的穩定性及溶解性，曲貝替定制劑的實施方案應該優選顯示有利的冷凍干燥特性。納米乳又稱微乳，是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑等自發形成粒徑為1～100nm的透明或半透明均一分散體系。納米乳具有多種其它制劑不可比擬的優點：1)納米乳為各向同性的透明液體，屬于熱力學穩定系統；2)納米乳具有脂溶性的內核，可以包載疏水性藥物，提高藥物的溶解度，減少藥物在體內的酶解，也可以提高藥物在貯存過程中的穩定性；3)可以提高胃腸道對藥物的吸收，從而提高藥物的生物利用度。因此，納米乳作為一種新型的藥物載體而受到了廣泛的研究。
技術實現思路
本專利技術的目的是為提供一種曲貝替定的納米乳及該納米乳的制備方法。本專利技術同時提供了含有曲貝替定納米乳的組合物，該組合物可以為乳劑形式也可以為凍干制劑形式。采用納米乳技術提高了曲貝替定的溶解性，同時由于脂溶性的內核包裹藥物，減少了曲貝替定與水跟空氣的接觸，提高了其在制劑過程及成藥后貯存的穩定性。為實現上述目的，本專利技術公開的技術方案為：本專利技術提供了一種曲貝替定的納米乳，包含增溶劑和乳化劑。本專利技術提供的曲貝替定的納米乳中增溶劑選自天然油脂、合成油脂的一種或幾種。本專利技術提供的曲貝替定的納米乳中乳化劑可以選自15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、吐溫80，泊洛沙姆188，卵磷脂，油酸鈉，司盤20，吐溫20，聚氧乙烯單硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯400單月桂酸酯，聚氧乙烯400單硬脂酸酯，聚氧乙烯400單油酸酯，聚氧乙烯月桂醇醚，聚氧乙烯十六醇醚，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯烷基酚，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯壬烷基酚醚，聚氧乙烯辛基苯基醚，聚氧乙烯月桂醇醚，優選15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫20和吐溫80，更優選15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯和卵磷脂。本專利技術提供的曲貝替定的納米乳中，曲貝替定與增溶劑的質量比1:10000～1:1，優選1:1000～1:10，更優選1:500～1:100。本專利技術提供的曲貝替定的納米乳中，增溶劑與乳化劑的質量比選自1:0.02～1:100，優選1:0.1～1:20，更優選1:1～1:10。本專利技術的曲貝替定的納米乳中使用天然油脂時，所述天然油脂可選自用大豆油、霍霍巴油、橄欖油、甜杏仁油、椰子油、蓖麻油、葵花籽油、魚油，優選選自大豆油、椰子油、橄欖油和魚油。當使用合成油脂時，所述合成油脂可選自中鏈甘油酸酯、棕櫚酸異辛酯、棕櫚酸異辛酯、棕櫚酸異丙酯，優選中鏈甘油酸酯。本專利技術提供的曲貝替定的納米乳中的增溶劑優選天然油脂和合成油脂組合，例如注射用大豆油/中鏈甘油酸酯、橄欖油/中鏈甘油酸酯，椰子油/中鏈甘油酸酯，魚油/中鏈甘油酸酯等。在優選的實施方案中，所述天然油脂與合成油脂的比例為1:100～1:0.02，優選1:20～1:0.2，更優選1:10～1:1。本專利技術的曲貝替定的納米乳中增溶劑與乳化劑可以選自如下組合：大豆油/中鏈甘油酸酯/15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯,橄欖油/中鏈甘油酸酯/卵磷脂E80，椰子油/中鏈甘油酸酯/泊洛沙姆188，魚油/中鏈甘油酸酯/吐溫80。本專利技術的曲貝替定的納米乳的粒徑為10～100nm，優選10～50nm，更優選20～50nm，最優選20～40nm。本專利技術的納米乳可由以下方法制備得到：1)取乳化劑和增溶劑，成油相；2)將水和油相混合，形成膠束；3)向膠束中加入曲貝替定，得到初乳；4)向初乳中加入適量水。本專利技術公開的曲貝替定的納米乳可以形成組合物，該組合物還包含緩沖劑、滲透壓調節劑及另外一種賦形劑。本專利技術公開的組合物中的另外一種賦形劑可以選自甘露醇、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、右旋糖酐、羥乙基淀粉、羥丙基-β環糊精等，優選甘露醇和蔗糖。賦形劑的含量選自0.01％～50％(w/v)，優選0.1％～20％(w/v)，更優選1％～10％(w/v)。本專利技術公開的組合物中的緩沖劑可以選自磷酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、甘氨酸/鹽酸緩沖劑、鄰苯二甲酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、乳酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑，優選磷酸鹽緩沖劑。緩沖鹽的含量選自0.01％～2％(w/v)，優選0.05％～1％(w/v)，更優選0.1％～0.5％(w/v)。本專利技術公開的組合物中曲貝替定的濃度選自0.001mg/mL～10mg/mL，優選0.01mg/mL～0.61mg/mL，更優選0.1mg/mL～0.4mg/mL。本專利技術公開的曲貝替定的組合物中增溶劑的含量選自0.1％～50％(w/v)，優選0.2％～20％(w/v)，更優選0.5％～5％(w/v)。本專利技術公開的曲貝替定的組合本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種曲貝替定的納米乳，包含增溶劑和乳化劑。

【技術特征摘要】
2015.12.15 CN 20151093473371.一種曲貝替定的納米乳，包含增溶劑和乳化劑。2.根據權利要求1中所述的納米乳，其特征在于所述的增溶劑選自天然油脂、合成油脂的一種或幾種。3.根據權利要求1所述的納米乳，其特征在于所述乳化劑選自15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、吐溫80，泊洛沙姆188，磷脂E80，油酸鈉，司盤20，吐溫20，聚氧乙烯單硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯400單月桂酸酯，聚氧乙烯400單硬脂酸酯，聚氧乙烯400單油酸酯，聚氧乙烯月桂醇醚，聚氧乙烯十六醇醚，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯烷基酚，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯壬烷基酚醚，聚氧乙烯辛基苯基醚，聚氧乙烯月桂醇醚，優選15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、磷脂E80、泊洛沙姆188、吐溫20和吐溫80，更優選15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、磷脂E80和吐溫80、泊洛沙姆188。4.根據權利要求1所述的納米乳，其特征在于曲貝替定與增溶劑的質量比為1:10000～1:1，優選1:1000～1:10，更優選1:500～1:100。5.根據權利要求1所述的納米乳，其特征在于增溶劑與乳化劑的質量比為1:0.02～1:100，優選1:0.1～1:20，更優選1:1～1:10。6.根據權利要2所述的納米乳，其特征在于所述增溶劑為天然油脂和合成油脂的混合物，其中天然油脂與合成油脂的質量比為1:100～1:0.02，優選1:20～1:0.2，更優選1:10～1:1。7.根據權利要求2所述的納米乳，其特征在于所述的天然油脂選自用大豆油、霍霍巴油、橄欖油、甜杏仁油、椰子油、蓖麻油、葵花籽油、魚油，優選選自大豆油、椰子油、橄欖油和魚油。8.根據權利要求2所述的納米乳，其特征在于所述的合成油脂選自中鏈甘油酸酯、棕櫚酸異辛酯、棕櫚酸異辛酯、棕櫚酸異丙酯，優選中鏈甘油酸酯。9.根據權利要求2所述的納米乳，其特征在于所述增溶劑選自大豆油/中鏈甘油酸酯、橄欖油/中鏈甘油酸酯、椰子油/中鏈甘油酸酯、魚油/中鏈甘油酸酯。10.根據權利要求8所述的納米乳，其特征在于所述納米乳中增溶劑與乳劑為選自如下的組合：大豆油/中鏈甘油酸酯/15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯,橄欖油/中鏈甘油酸酯/卵磷脂E80，椰子油/中鏈甘油酸酯/泊洛沙姆1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫瓊，邵長麗，簡彤，劉凱，史海賢，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32