一種白藜蘆醇自微乳制劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一種白藜蘆醇自微乳制劑，它是由三乙酸甘油酯作為油相、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor?EL）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（CremophorRH40）、異丙醇組成，各組分之間的質(zhì)量比為三乙酸甘油酯：Cremophor?EL：Cremophor?RH40：異丙醇=1:1?1.5:0.5?0.7:1.5?2.0，在(37±2)℃水浴攪拌下混合均勻，得白藜蘆醇自微乳制劑。白藜蘆醇自微乳制劑可以制成微乳液、軟膠囊劑型或者作為粘合劑制備成顆粒劑、片劑、微丸等劑型。

Self microemulsion preparation of resveratrol and preparation method thereof

The invention discloses a resveratrol self microemulsion preparation, which is composed of three glycerol acetate as oil phase, polyoxyethylene castor oil (Cremophor EL), polyoxyethylene hydrogenated castor oil (CremophorRH40), propanol, quality between the components is three glycerol acetate: Cremophor EL:Cremophor RH40: =1:1 1.5:0.5 0.7:1.5 propanol 2 in (37 + 2) C water bath under stirring evenly mixed to resveratrol from microemulsion. The resveratrol self microemulsion preparation can be made into a microemulsion, a soft capsule form or as an adhesive, and can be prepared into granules, tablets, pellets and other forms.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種白藜蘆醇自微乳制劑及其制備方法
本專(zhuān)利技術(shù)屬于生物化學(xué)分離純化
，具體涉及的是一種白藜蘆醇自微乳制劑及其制備方法。
技術(shù)介紹
白藜蘆醇（Resveratrol，Res）是一種含有芪類(lèi)結(jié)構(gòu)的非黃酮類(lèi)多酚化合物，大量存在于葡萄、花生等一些人們常吃的食物中。白藜蘆醇對(duì)維護(hù)人類(lèi)的健康有重要作用，具有抗炎、抗癌、抗菌、抗氧化和保護(hù)心血管的作用。由于白藜蘆醇具有難溶于水、穩(wěn)定性差、生物利用度低、半衰期短、代謝和消除速率快等特性，大大限制了其臨床應(yīng)用。本專(zhuān)利技術(shù)根據(jù)白藜蘆醇的疏水性，制成自微乳制劑，旨在顯著提高白藜蘆醇的水溶性、穩(wěn)定性和生物利用度。影響自微乳給藥系統(tǒng)形成的因素有很多，但關(guān)鍵在于其組成各部分的物理化學(xué)和生物理化性質(zhì)，如油相、乳化劑、助乳化劑的種類(lèi)選擇、油相與乳化劑之間的比例以及藥物的油水分配系數(shù)、藥物的極性等，其中影響較大的還是油相、乳化劑、助乳化劑這三個(gè)成分的選擇。油相在自微乳給藥系統(tǒng)中具有重要的作用，不僅能溶解難溶性藥物，增大藥物的溶解度和提高藥物的細(xì)胞膜滲透性，還能促進(jìn)藥物在胃腸道系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)。通常，選擇中鏈/長(zhǎng)鏈的飽和、不飽和或局部飽和的碳?xì)浠衔镒鳛橛拖啵ㄖ参镉汀⒌V物油、脂肪酸等。乳化劑的選擇也是形成自微乳的關(guān)鍵，因?yàn)槿榛瘎┑奶匦匀缬H水/親油平衡值(HLB)、濁點(diǎn)、粘度、與油相的親和力、乳化劑在自微乳體系中的比例，這些性質(zhì)極大影響到自微乳體系的形成及自微乳滴的粒徑大小。一般，選擇HLB較高的非離子型乳化劑，如聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫、司盤(pán)、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉(SLS)、磷脂、膽固醇、十二烷基苯磺酸鈉(Lab)等。助乳化劑能輔助溶解藥物，嵌入乳化劑分子中，兩者形成微乳的界面膜，增大界面膜流動(dòng)性，從而提高載藥量，調(diào)節(jié)自微乳體系的乳化時(shí)間，控制自微乳液滴形成大小。常用的助乳化劑有乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇單乙醚等物質(zhì)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供一種白藜蘆醇自微乳制劑，將水溶性差的白藜蘆醇制備成自微乳制劑，增大白藜蘆醇的溶解度，提高白藜蘆醇的口服生物利用度。本專(zhuān)利技術(shù)的另一目的在于提供這種白藜蘆醇自微乳制劑的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專(zhuān)利技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：一種白藜蘆醇自微乳制劑，它是由三乙酸甘油酯作為油相、聚氧乙烯蓖麻油（CremophorEL）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（CremophorRH40）、異丙醇組成，各組分之間的質(zhì)量比為三乙酸甘油酯：CremophorEL：CremophorRH40：異丙醇=1:1-1.5:0.5-0.7:1.5-2.0。一種白藜蘆醇自微乳制劑的制備方法，包括以下制備步驟：(1)按權(quán)利要求1所述的處方組成及比例，稱(chēng)取三乙酸甘油酯、CremophorEL、CremophorRH40、異丙醇，在37℃水浴、攪拌下混合均勻；(2)加入處方量的白藜蘆醇原料藥，在(37±2)℃水浴攪拌下混合均勻，得白藜蘆醇自微乳制劑。上述的白藜蘆醇自微乳制劑能制成微乳液或軟膠囊劑型，或者作為粘合劑制備成顆粒劑、片劑或微丸劑型。具體實(shí)施方式實(shí)施例1(1)稱(chēng)取三乙酸甘油酯1g、CremophorEL1.5g、CremophorRH400.5g、異丙醇1.5g，在37℃水浴、磁力攪拌作用下混合均勻。(2)、加入0.4g白藜蘆醇原料藥，在37℃水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得白藜蘆醇自微乳制劑。實(shí)施例2(1)稱(chēng)取三乙酸甘油酯1g、CremophorEL1g、CremophorRH400.7g、異丙醇2.0g，在37℃水浴、磁力攪拌作用下混合均勻。(2)加入0.4g白藜蘆醇原料藥，在37℃水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得白藜蘆醇自微乳制劑。實(shí)施例3(1)稱(chēng)取三乙酸甘油酯1g、CremophorEL1.25g、CremophorRH400.6g、異丙醇1.75g，在37℃水浴、磁力攪拌作用下混合均勻。。(2)加入0.4g白藜蘆醇原料藥，在37℃水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得白藜蘆醇自微乳制劑。實(shí)施例3白藜蘆醇自微乳的鑒定采用透射電鏡和粒徑檢測(cè)方法對(duì)白藜蘆醇自微乳的形成進(jìn)行驗(yàn)證。采用透射電鏡和粒徑檢測(cè)方法對(duì)白藜蘆醇自微乳進(jìn)行驗(yàn)證。透射電鏡結(jié)果顯示，形成的納米乳液滴，外觀圓整，大小均一，粒徑在15nm左右。采用馬爾文粒度儀檢測(cè)粒徑，結(jié)果顯示粒徑在13—15nm，符合納米乳要求。表明白藜蘆醇自微乳制備成功。實(shí)施例4白藜蘆醇自微乳的質(zhì)量研究建立HPLC法測(cè)定白藜蘆醇自微乳的含量和溶出度，并進(jìn)行方法學(xué)考察。以外觀、含量為指標(biāo)進(jìn)行影響因素和加速試驗(yàn)，考察其穩(wěn)定性情況。結(jié)果表明，在10μg/mL～200μg/mL范圍內(nèi)白藜蘆醇濃度與峰面積有良好的線性關(guān)系，回收率、穩(wěn)定性、精密度均符合方法學(xué)要求。白藜蘆醇自微乳穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，在高溫40℃，相對(duì)濕度75%的條件下，其外觀仍為淡黃色澄清溶液，含量也無(wú)明顯變化。但在光照條件下，雖然外觀無(wú)明顯變化，但含量變化明顯，原因是白藜蘆醇在光照條件下會(huì)發(fā)生順?lè)串悩?gòu)反應(yīng)和降解反應(yīng)，故需避光操作和保存。實(shí)施例5大鼠在體單向腸灌流試驗(yàn)及藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)以SD大鼠為受試動(dòng)物，自制白藜蘆醇混懸液為參比制劑。采用HPLC法測(cè)定腸灌流液中白藜蘆醇的濃度，通過(guò)重量法計(jì)算腸吸收速率、表觀分布系數(shù)，并對(duì)白藜蘆醇自微乳和混懸液的腸吸收情況進(jìn)行比較。藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：以SD大鼠為受試動(dòng)物，自制白藜蘆醇混懸液為參比制劑。采用HPLC法測(cè)定灌胃白藜蘆醇自微乳后大鼠血液中的藥物濃度，對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度進(jìn)行研究。通過(guò)大鼠在體單向腸灌流試驗(yàn)得出，白藜蘆醇自微乳的吸收速率常數(shù)（Ka）（×10-2min-1）和表觀分布系數(shù)（Papp）（×10-3cm/min）分別為1.352±0.05860,1.497±0.07827；白藜蘆醇混懸液的吸收速率常數(shù)（Ka）（×10-2min-1）和表觀分布系數(shù)（Papp）（×10-3cm/min）分別為0.659±0.08570,0.657±0.08991，且具有顯著性差異（P＜0.05）。結(jié)果表明，白藜蘆醇自微乳的腸吸收情況明顯好于白藜蘆醇混懸液。通過(guò)大鼠藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)得出，白藜蘆醇的血管外給藥符合單室模型，自制白藜蘆醇自微乳與白藜蘆醇混懸劑相比，血藥峰時(shí)間Tmax和MRT有所延長(zhǎng)，峰濃度Cmax和AUC明顯增加。結(jié)果表明：白藜蘆醇自微乳的處方制備工藝，簡(jiǎn)單可行，且重現(xiàn)性好。有效提高了白藜蘆醇的溶解性，在一定程度上改善了白藜蘆醇光照易分解的特性，增加了白藜蘆醇體內(nèi)吸收率，顯著提高其生物利用度，為今后白藜蘆醇的廣泛應(yīng)用，奠下了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。另一方面，本專(zhuān)利技術(shù)表明自微乳可以應(yīng)用于提高難溶性藥物的生物利用度，拓展難溶性藥物的臨床應(yīng)用。本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種白藜蘆醇自微乳制劑，其特征是：它是由三乙酸甘油酯作為油相、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor?EL）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（CremophorRH40）、異丙醇組成，各組分之間的質(zhì)量比為三乙酸甘油酯：Cremophor?EL：Cremophor?RH40：異丙醇=1:?1?1.5:?0.5?0.7:1.5?2.0。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種白藜蘆醇自微乳制劑，其特征是：它是由三乙酸甘油酯作為油相、聚氧乙烯蓖麻油（CremophorEL）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（CremophorRH40）、異丙醇組成，各組分之間的質(zhì)量比為三乙酸甘油酯：CremophorEL：CremophorRH40：異丙醇=1:1-1.5:0.5-0.7:1.5-2.0。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇自微乳制劑的制備方法，其特...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄧小玲，其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開(kāi)姓名，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：重慶都好生物科技有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：重慶,50