無巖藻糖基化CD20抗體與苯達莫司汀的聯合療法制造技術

本發明專利技術涉及無巖藻糖基化抗CD20抗體與苯達莫司汀用于治療癌癥的聯合療法，特別地涉及用無巖藻糖基化的人源化B?Ly1抗體和苯達莫司汀治療表達CD20的癌癥的聯合療法。

【技術實現步驟摘要】
無巖藻糖基化CD20抗體與苯達莫司汀的聯合療法本申請是申請日為2010年8月12日、中國申請號為201080035971.X、專利技術名稱為“無巖藻糖基化CD20抗體與苯達莫司汀的聯合療法”的專利技術申請的分案申請。專利
本專利技術涉及無巖藻糖基化CD20抗體與苯達莫司汀用于治療癌癥的聯合療法。專利技術背景無巖藻糖基化的抗體單克隆抗體的細胞介導的效應器功能可以通過工程化改造其寡糖組分來增強，如記載于P.等,NatureBiotechnol.17(1999)176-180及US6,602,684的。IgG1型抗體(即在癌癥免疫療法中最常使用的抗體)是在每個CH2域中的Asn297處具有保守的N連接的糖基化位點的糖蛋白。附著于Asn297的兩個復合雙觸角寡糖掩埋于各CH2域間，與多肽主鏈形成廣泛的接觸，并且其存在對于抗體介導效應器功能諸如抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)是至關重要的(Lifely,M.R.等,Glycobiology5(1995)813-822；Jefferis,R.等,Immunol.Rev.163(1998)59-76；Wright,A和Morrison,S.L.,TrendsBiotechnol.15(1997)26-32)。P.等.NatureBiotechnol.17(1999)176-180和WO99/154342顯示了β(1,4)-N-乙酰葡糖胺轉移酶III(“GnTIII”)(一種催化兩分型寡糖形成的糖基轉移酶)在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中的過表達顯著提高抗體的體外ADCC活性。N297碳水化合物的組成變化或其消除也影響Fc結合FcγR和C1q(P.等,NatureBiotechnol.17(1999)176-180；Davies,J.等,Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294；Mimura,Y.等,J.Biol.Chem.276(2001)45539-45547；Radaev,S.等,J.Biol.Chem.276(2001)16478-16483；Shields,R.L.等,J.Biol.Chem.276(2001)6591-6604；Shields,R.L.等,J.Biol.Chem.277(2002)26733-26740；Simmons,L.C.等,J.Immunol.Methods263(2002)133-147)。已經報告了討論無巖藻糖基化的和巖藻糖基化的抗體(包括抗CD20抗體)的活性的研究(例如Iida,S.等,Clin.CancerRes.12(2006)2879-2887；Natsume,A.等,J.Immunol.Methods306(2005)93-103；Satoh,M.等,ExpertOpin.Biol.Ther.6(2006)1161-1173；Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.94(2004)680-688；Davies,J.等,Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294。CD20和抗CD20抗體CD20分子(又稱作人B淋巴細胞限制性分化抗原或Bp35)是一種已經廣泛描述的位于前B和成熟B淋巴細胞上的疏水性跨膜蛋白(Valentine,M.A.等,J.Biol.Chem.264(1989)11282-11287；及Einfeld,D.A.等,EMBOJ.7(1988)711-717；Tedder,T.F.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1988)208-12；Stamenkovic,I.等,J.Exp.Med.167(1988)1975-80；Tedder,T.F.等,J.Immunol.142(1989)2560-8)。CD20在大于90％的B細胞非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)上表達(Anderson,K.C.等,Blood63(1984)1424-1433))，但是在造血干細胞、原B細胞、正常的漿細胞、或其它正常的組織上沒有找到(Tedder,T.F.等,J,Immunol.135(2)(1985)973-979)。存在著在其CD20結合模式和生物學活性方面顯著不同的兩種不同類型的抗CD20抗體(Cragg,M.S.等,Blood103(2004)2738-2743；及Cragg,M.S.等,Blood101(2003)1045-1051)。I型抗體，如例如利妥昔單抗(rituximab)在補體介導的細胞毒性中是有力的，而II型抗體，如例如托西莫單抗(Tositumomab)(B1)、11B8、AT80或人源化B-Ly1抗體經由不依賴于胱天蛋白酶的凋亡及伴隨的磷脂酰絲氨酸暴露而有效啟動靶細胞死亡。表1中匯總了I型和II型抗CD20抗體共享的共同特征。表1：I型和II型抗CD20抗體的特性苯達莫司汀(Bendamustine)苯達莫司汀(商品名Ribomustin和Treanda；又稱為SDX-105)是一種用于治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)(Kath,R.等,J.CancerRes.Clin.Oncol.127(2001)48-54)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)的氮芥。它屬于稱作烷化劑的藥物的家族。還在對其研究用于治療肉瘤(Bagchi,S.,LancetOncol.8(2007)674)。已經與不同其它藥劑，包括利妥昔單抗一起使用苯達莫司汀作為治療劑(Cheson,B.D.等,JClinOncol.27(9)20091492-501；Knauf,W.,ExpertRevAnticancerTher.(2)9(2009)165-74；Plosker,G.L.等,Drugs.68(18)(2008)2645-60)。專利技術概述令人驚訝地，我們現在已經發現了同與非無巖藻糖基化CD20抗體利妥昔單抗的組合相比，苯達莫司汀與無巖藻糖基化抗CD20抗體的組合顯示協同的(例如甚至大于疊加的)抗增殖效應。本專利技術包括具有占Asn297處的寡糖(糖)總量的60％或更少的巖藻糖量的無巖藻糖基化抗CD20抗體用于制造與苯達莫司汀聯合治療癌癥的藥物的用途。本專利技術的一方面是一種治療患有癌癥的患者的方法，其通過對需要此類治療的患者與苯達莫司汀組合施用具有占Asn297處的寡糖(糖)總量的60％或更少的巖藻糖量的無巖藻糖基化抗CD20抗體來進行。本專利技術的另一方面是具有占Asn297處的寡糖(糖)總量的60％或更少的巖藻糖量的無巖藻糖基化抗CD20抗體，其用于與苯達莫司汀聯合治療癌癥。在一個實施方案中，巖藻糖量占Asn297處的寡糖(糖)總量的40％至60％。在另一個實施方案中，巖藻糖量占Asn297處的寡糖總量的0％。在一個實施方案中，無巖藻糖基化抗CD20抗體是IgG1抗體。在另一個實施方案中，所述無巖藻糖基化抗CD20抗體是人源化B-Ly1抗體，而所述癌癥是表達CD20的癌癥，其在一個實施方案中是B細胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在一個實施方案中，在6周劑量周期的第1天、第8天、第15天以800至1200mg的劑量，然后在多至5個4周劑量周期的第1天以800至1200mg的劑量施用人源化B-Ly1抗體，并在多至6個4周劑量周期的第1天和第本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有占Asn297處的寡糖(糖)總量的60％或更少的巖藻糖量的無巖藻糖基化抗CD20抗體用于制造與苯達莫司汀聯合治療癌癥的藥物的用途。

【技術特征摘要】
2009.08.14 EP 09010489.41.具有占Asn297處的寡糖(糖)總量的60％或更少的巖藻糖量的無巖藻糖基化抗CD20抗體用于制造與苯達莫司汀聯合治療癌癥的藥物的用途。2.依照權利要求1的用途，其特征在于巖藻糖量在40％和60％之間。3.依照權利要求1的用途，其特征在于巖藻糖量是50％或更小。4.依照權利要求1至3中任一項的用途，其特征在于所述癌癥是表達CD20的癌癥。5.依照權利要求4的用途，其特征在于所述表達CD20的癌癥是B細胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。6.依照權利要求1至5中任一項的用途，其特征在于所述無巖藻糖基化抗CD20抗體是II型抗CD20抗體。7.依照權利要求6的用途，其特征在于所述抗體是人源化B-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·赫廷，C·克萊恩，
申請(專利權)人：羅切格利卡特公司，
類型：發明
國別省市：瑞士,CH