含有二氧雜環(huán)庚烷并吡啶的巰基苯并咪唑衍生物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式（Ⅰ）所示的含有二氧雜環(huán)庚烷并吡啶的巰基苯并咪唑衍生物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］如說明書中所定義；本發(fā)明專利技術(shù)還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備預(yù)防和／或治療消化道潰瘍的藥物中的應(yīng)用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及含有二氧雜環(huán)庚垸并吡啶的巰基苯并咪唑衍生物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防消化性潰瘍的藥物中的應(yīng)用。2
技術(shù)介紹
消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中潰瘍病發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0% 12%。最初的治療方法主要是使用抗酸劑(如碳酸氫鈉、氫氧化鋁等)中和胃酸達(dá)到減輕癥狀的目的。20世紀(jì)70年代以后，隨著H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑等胃酸分泌抑制劑的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了消化性潰瘍治療的新時(shí)代，這些藥物具有見效快、潰瘍愈合率高的特點(diǎn)，大大減低了外科手術(shù)率。奧美拉唑是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，憑借其獨(dú)特的療效，在抗?jié)兯幬锸袌雠cH2受體拮抗劑的競爭中，逐步得到上風(fēng)。1996年，成為世界第一暢銷藥，并連續(xù)幾年位居首位。繼奧美拉唑后，新的質(zhì)子泵抑制劑不斷問世，先后上市的還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑。然而，這類藥物起效時(shí)間慢，藥效不夠強(qiáng)，需幾次服藥(即幾天后)才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小時(shí)穩(wěn)定抑酸，服藥及進(jìn)食時(shí)間均可能影響藥效和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，與其他藥物相互作用明顯。因此開發(fā)一類起效快，抑酸效果好，能24小時(shí)持續(xù)抑酸，個(gè)體差異小，與其它藥物相互作用少的質(zhì)子泵抑制劑成為市場需要。3
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了解決上述問題，本專利技術(shù)人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究提供了一類質(zhì)子泵抑制劑，具有良好的抑制胃酸分泌的效果。本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下本專利技術(shù)提供了通式(I )所示的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽其中Ri代表氫原子，d.6烷基或d.6烷氧基;W代表氫原子或被鹵素原子取代或未被取代的C"烷基、d-6烷氧基；RM戈表氫原子，羧基，鹵素原子或被鹵素原子取代或未被取代的Cw烷基、d-6烷氧基。優(yōu)選的化合物為其中RM戈表氫原子，CM烷基或d—4烷氧基；R"代表氫原子或被氟原子取代或未被取代的Cm綜基、Cw烷氧基； 113代表氫原子，羧基，氟原子，氯原子或被鹵素原子取代或未被取代的Cw烷基、CM 烷氧基。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中Ri代表氫原子，甲基，乙基或甲氧基； ^代表氫原子或被氟原子取代或未被取代的Cw垸氧基；W代表氫原子，羧基，氟原子，氯原子，甲基，乙基，三氟甲基或被氟原子取代或未被 取代的甲氧基、乙氧基。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中W代表甲基或甲氧基；W代表氫原子，甲基，甲氧基或被氟原子取代的甲基、甲氧基； W代表氫原子，甲基，甲氧基或被氟原子取代的甲基、甲氧基。本專利技術(shù)所述"鹵素原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本專利技術(shù)所述"CL6烷基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、 戊基、新戊基、己基等。本專利技術(shù)所述"Cb6烷氧基"為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物如下化學(xué)名稱2-二氧雜環(huán)庚烷并吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-苯并咪唑，簡稱化合物l，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱5-甲氧基-2-二氧雜環(huán)庚烷并吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-苯并咪唑，簡稱化合物2，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱5-二氟甲氧基-2-二氧雜環(huán)庚垸并吡啶-2-基 甲基亞磺酰基]-苯并咪唑，簡稱化合物3，結(jié)構(gòu)式如下本專利技術(shù)還提供了上述化合物的制備方法，反應(yīng)方程式如下，但不僅限于下列方法:<formula>formula see original document page 6</formula>YCOOOH 、一 原料3本專利技術(shù)化合物反應(yīng)步驟步驟l中間體l的制備將原料l投入反應(yīng)瓶中，加入乙醇溶液，然后加入乙氧基磺原酸鉀，加熱回流。反應(yīng)畢，冷至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌均勻后，以的鹽酸調(diào)節(jié)pH，析出固體，過濾，水洗至 中性，濾餅真空干燥，得中間體l。 步驟2中間體2的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于干燥、密封的反應(yīng)瓶中加入原料2，甲苯，然后加入NaH(礦物油)，緩慢 升溫至回流，滴加的1,2-二溴乙烷的氯仿溶液，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)，減壓蒸除溶劑，向殘留物中 加入氯仿，分別用HC1溶液、飽和氯化鈉溶液、氫氧化鈉溶液、去離子水洗滌后，無水硫酸 鈉干燥，濃縮，得中間體2。步驟3中間體3的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入上步所得中間體2，乙酸酐，升溫到攪拌反應(yīng)，減壓蒸除乙酸酐， 向殘留物中加氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)，用氯仿萃取，干燥濃縮，得中間體3。 步驟4中間體4的制備向上步所得中間體3中加入二氯甲垸，冷卻，入氯化亞砜，滴完后室溫?cái)嚢瑁瑴p壓蒸除 二氯甲烷及氯化亞砜，然后向殘留液中加入碳酸鈉溶液，氯仿提取，合并萃取液，干燥，濃 縮，得中間體4。步驟5中間體5的制備向上部所得中間體4中加入乙醇，中間體l，氫氧化鈉，升溫，攪拌反應(yīng)，減壓蒸除乙 醇，氯仿提取干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶，得中間體5。 步驟6本專利技術(shù)化合物的制備反應(yīng)瓶中加入上步所得中間體5, 二氯甲烷，攪拌下冷卻，分批加入間氯過氧苯甲酸， 加完后攪拌反應(yīng)，加入三乙胺，攪拌，升溫，加碳酸鈉溶液，室溫?cái)嚢瑁謱樱喽燃?烷萃取，萃取液合并，干燥，濃縮，過濾得粗品。將粗品加入無水乙醇，加熱溶解，過濾， 濾液加乙醚，出現(xiàn)沉淀，過濾，得本專利技術(shù)化合物。以上反應(yīng)方程式中的R1、 W和Fe如前文所述。本專利技術(shù)化合物藥學(xué)上可接受的鹽無特別限制，實(shí)例包括無機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽；有機(jī)酸加成鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、 草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和四氟硼酸鹽；氨基酸鹽，如精氨酸鹽、 天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鉍鹽。優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、擰檬酸鹽、 酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽，精氨酸鹽、谷氨酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、媽鹽、鎂鹽。本專利技術(shù)化合物還可以以對(duì)映異構(gòu)體形式存在，當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維 上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化 合物具有立體中心，這些異構(gòu)體也包括在本專利技術(shù)的范圍之內(nèi)。本專利技術(shù)的化合物也可以以水合物或的形式存在，這些水合物應(yīng)當(dāng)也包括在本專利技術(shù)的范圍內(nèi)。質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)能夠抑制胃酸分泌治療消化性潰瘍，其機(jī)制是通過與位于壁細(xì)胞分泌小管酸空間附近的胃H+/K+-ATP酶上的絲氨酸分子結(jié)合發(fā)揮作用，先在分泌小管的酸性 環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活性酰胺基化合物，繼而呈現(xiàn)劑量依賴性抑制基礎(chǔ)和刺激后胃酸分泌。大量的研究證明，抗幽門螺旋桿菌(Hp)感染與消化性潰瘍的發(fā)生及復(fù)發(fā)有著密切的聯(lián) 系，因此在治療潰瘍的同時(shí)根除Hp尤為重要。質(zhì)子泵抑制劑有抑制或殺滅幽門螺旋桿菌的 作用，表現(xiàn)在兩個(gè)方面(1)直接抑制Hp，其機(jī)制為PPIs在酸性環(huán)境中活性增強(qiáng)，并可穿 透黏液層與Hp表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達(dá)到抑制Hp作用；(2)PPIs可與抗菌 藥協(xié)同作用，許多抗菌藥在體外有很強(qiáng)的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充 分發(fā)揮作用，用PPIs后胃pH升高，為抗菌藥發(fā)揮抗Hp作用提供了較好的環(huán)境，使不耐酸 的抗菌藥能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。本專利技術(shù)化合物為質(zhì)子泵抑制本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，Ｒ↑［１］代表氫原子，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；　Ｒ↑［２］代表氫原子或被鹵素原子取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基；　Ｒ↑［３］代表氫原子，羧基，鹵素原子或被鹵素原子取代或者未被取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黃振華，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：88[中國|濟(jì)南]