【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成領域，具體涉及一種曲前列環素中間體的制備方法。
技術介紹
1、肺動脈高壓(pulmonary?arterial?hypertension,pah)是由多種致病因素引起，最終導致肺血管阻力持續增加的一組疾病，臨床表現為勞累性呼吸困難，活動耐力降低，最終發展為右心室肥厚、右心衰竭。目前pah的診斷標準為：在海平面靜息狀態下，通過右心導管方法測量平均肺動脈高壓(mean?pulmonary?arterialpressure,mpap)＞25mmhg，且肺毛細血管鍥壓＜15mmhg。
2、pah患者致死率和致殘率極高，目前為止尚無特效治療方案，藥物治療仍然是主要的治療手段。例如針對pah發病機制相對應的不同的pah治療靶點：針對腺苷酸環化酶(adenylate?cyclase,ac)途徑的前列環素及其類似物、針對內皮素(endothelin,et)途徑的內皮素受體拮抗劑(era)、針對一氧化氮(no)途徑的磷酸二酯酶-5(phosphodiesterases5,pde5)抑制劑、針對鈣通道途徑的鈣離子拮抗劑(caleium?channel?bloeker,ccb)。其中前列環素類藥物曲前列環素能激活體內腺苷酸環化酶，促進環磷酸腺苷(cyclicadenosine?monophosphate,camp)生成，起到舒張血管的作用。
3、針對曲前列環素的合成方法，cn1283184a公開了如下制備方法：
4、
5、
6、該合成策略以間甲氧基苯酚為原料，通過強堿介
技術實現思路
1、為了克服上述現有技術存在的至少一個技術問題，本專利技術的目的之一在于提供一種曲前列環素中間體的制備方法。
2、本專利技術的目的之二在于提供一種曲前列環素中間體的制備方法在制備藥物中的應用。
3、為了實現上述目的，本專利技術所采取的技術方案是：
4、本專利技術的第一個方面提供了一種曲前列環素中間體的制備方法，包括以下步驟：
5、s1：使進行克萊森重排反應，得到
6、s2：使用還原劑將還原，得到
7、s3：使與xch2coor反應得到
8、s4：使氧化，得到
9、其中，r為c1～6的烷基；x為鹵素。
10、反應式如下：
11、
12、本專利技術在步驟s3之前對苯甲酸酯羰基進行還原，而不是在步驟s3之后進行還原的原因為：若在步驟s3之后進行苯甲酸酯羰基的還原，則步驟s3中引入的-ch2co2r基團也受到影響。
13、優選地，r選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
14、優選地，x選自氟、氯、溴或碘；進一步優選地，所述x選自溴。
15、優選地，所述克萊森重排反應的溫度為100～250℃。
16、優選地，所述克萊森重排反應的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二乙基苯胺中的至少一種。進一步優選地，所述克萊森重排反應的溶劑為n-甲基吡咯烷酮。
17、本專利技術在進行克萊森重排反應時采用作為反應原料，苯環上的x限定了克萊森重排反應的區域選擇性，所得產率唯一，不存在同分異構體，產率高達90％以上，無需進一步純化操作，現有技術在進行克萊森重排反應時，反應產物中存在重排異構體，分離難度極大，且產率極低，低于45％，且反應重現性差。
18、優選地，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁中的至少一種。進一步優選地，所述還原劑為二異丁基氫化鋁。
19、優選地，所述步驟s2中，還原步驟還包括加入溶劑的步驟。
20、優選地，所述步驟s2中，溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、2-甲基四氫呋喃中的至少一種；進一步優選地，所述溶劑為二氯甲烷。
21、優選地，所述步驟s2中，還原溫度為-78℃～25℃；進一步優選地，所述步驟s2中，還原溫度為0～25℃。
22、優選地，所述步驟s2中，與還原劑的摩爾比為1：(2～3)。
23、優選地，所述步驟s3為：使xch2coor、堿在0～70℃反應得到進一步優選地，所述步驟s3為：使xch2coor、堿、溶劑在0～70℃反應，得到
24、優選地，所述步驟s3中，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的至少一種。
25、優選地，所述步驟s3中，xch2coor選自brch2coor、clch2coor、ich2coor；進一步優選地，所述步驟s3中，xch2coor選自brch2coor。
26、優選地，所述步驟s3中，溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環、2-甲基四氫呋喃中的至少一種；進一步優選地，所述步驟s3中，溶劑選自乙腈。
27、優選地，所述步驟s4中，氧化步驟是采用選自氯鉻酸吡啶、重鉻酸吡啶鹽、mno2、二甲基亞砜、2-碘酰苯甲酸、戴斯-馬丁氧化劑中至少一種的氧化劑進行氧化。進一步優選地，所述步驟s4中，氧化步驟是采用選自2-碘酰苯甲酸、mno2中至少一種的氧化劑進行氧化。
28、優選地，所述氧化劑與的摩爾比為(1～10):1。
29、優選地，所述制備方法還包括以下步驟中的至少一個：
30、s5：使在金屬試劑的存在下反應，得到
31、
32、s6：使進行羥基氧化反應，得到
33、s7：使進行還原反應，得到
34、s8：使進行羥基保護反應，得到
35、s9：使進行環化反應，得到
36、s10：使進行催化氫化反應，得到
37、其中，r、x如上述所定義；
38、pg1和pg2分別獨立地選自烷基、烷氧基、環氧烷基、烷氧基烷基、烷基硅基、芳基硅基或n和m分別獨立地選自1-6的整數；r1選自烷基或芳基。進一步優選地，pg1和pg2分別獨立地選自c1～6的烷基、c1～6的烷氧基、c3～10的環氧烷基、c1～6的烷氧基烷基、c1～6的烷基硅基、c6～10的芳基硅基或
39、反應式如下：
40、
41、優選地，所述c1～6的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
42、優選地，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基或丙氧基。
43、優選地，所述環氧烷基選自環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基或環氧己基。
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【技術保護點】
1.一種曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述克萊森重排反應的溫度為100～250℃；
3.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁中的至少一種；
4.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S2中，
5.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S3為：使XCH2COOR、堿在0～70℃反應得到
6.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S4中，氧化步驟是采用選自氯鉻酸吡啶、重鉻酸吡啶鹽、MnO2、二甲基亞砜、2-碘酰苯甲酸、戴斯-馬丁氧化劑中至少一種的氧化劑進行氧化。
7.根據權利要求6所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述氧化劑與的摩爾比為(1～10):1。
8.根據權利要求1至7任一項所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述
9.根據權利要求8所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述Pg1和Pg2分別獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環氧丙基、環氧丁基、環氧己基、
10.權利要求1～9任一項所述的曲前列環素中間體的制備方法在制備藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述克萊森重排反應的溫度為100～250℃；
3.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁中的至少一種；
4.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s2中，
5.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s3為：使xch2coor、堿在0～70℃反應得到
6.根據權利要求1所述的曲前列環素中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s4中，氧化步驟是...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳滔彬，李錦輝，鐘永健，張宏峰，黃夏夢，
申請(專利權)人：廣州楷石醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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