【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及一種曲前列環素及其中間體的制備方法。
技術介紹
1、肺動脈高壓(pulmonary?arterial?hypertension,pah)是由多種致病因素引起，最終導致肺血管阻力持續增加的一組疾病，臨床表現為勞累性呼吸困難，活動耐力降低，最終發展為右心室肥厚、右心衰竭。目前pah的診斷標準為：在海平面靜息狀態下，通過右心導管方法測量平均肺動脈高壓(mean?pulmonary?arterialpressure,mpap)＞25mmhg，且肺毛細血管鍥壓＜15mmhg。
2、pah患者致死率和致殘率極高，目前為止尚無特效治療方案，藥物治療仍然是主要的治療手段。例如針對pah發病機制相對應的不同的pah治療靶點：前列環素及其類似物、內皮素受體拮抗劑(era)、磷酸二酯酶-5(phosphodiesterases?5,pde5)抑制劑及鈣離子拮抗劑(caleium?channel?bloeker,ccb)，分別針對腺苷酸環化酶(adenylate?cyclase,ac)途徑、內皮素(endothelin,et)途徑、一氧化氮(no)途徑、和鈣通道途徑。其中前列環素類藥物曲前列環素能激活體內腺苷酸環化酶，促進環磷酸腺苷(cyclic?adenosinemonophosphate,camp)生成，起到舒張血管的作用。
3、針對曲前列環素的合成方法，cn1283184a公開了如下制備方法：
4、
5、
6、該合成策略以間甲氧基苯酚為原料，通過cla
7、目前，文獻報道中涉及3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛的制備除上述方法外，還包括如org.lett.2021,23,20,7900–7904報道的應用溴代苯甲醛縮醛化合物進行烷基化的例子。但在試劑應用中發現，條件苛刻，技術復雜，二甲氧基縮醛化底物存在不穩定性，在儲存和反應過程中均易發生降解。
8、
9、因此，針對關鍵中間體3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛開發出簡潔高效的合成方法，縮短反應路線，提高收率是解決工業化非常關鍵的要點。
技術實現思路
1、本專利技術針對現有技術存在的問題，提供了一種曲前列環素及關鍵中間體3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛的制備方法，縮短了合成路線，反應條件溫和，操作簡便，提高了反應收率，適合工業化生產。
2、為實現上述目的，本專利技術采用的技術方案如下：
3、本專利技術一方面提供了一種式(4)化合物的制備方法，包括如下步驟：
4、s1：將下式(2)的化合物通過烯丙基化反應，或自由基烯丙基化反應，或過渡金屬催化的偶聯反應得到式(3)化合物；
5、s2：將下式(3)化合物水解得到式(4)化合物；
6、反應式如下：
7、
8、其中，r1表示烷基、烷氧基、環氧烷基、烷氧基烷基、烷基硅基、芳基硅基、中的任意一種；n和m獨立地表示1-6的整數，例如n和m獨立地為1，2，3，4，5或6；r2獨立地表示烷基或芳基。
9、優選地，所述烷基為碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷基；所述烷氧基為碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷氧基；所述環氧烷基為碳原子數為3-10的環氧烷基；所述烷氧基烷基為碳原子數為1-6且含1-3個氧原子的烷氧基烷基；所述芳基為碳原子數為6-10的單環或稠環芳基。
10、進一步優選地，所述烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；所述烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述環氧烷基為環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基或環氧己基；所述烷氧基烷基為所述芳基為苯基。
11、更進一步優選地，r1表示甲基、乙基、中的任意一種。
12、x表示鹵素，例如氟、氯、溴、碘；x優選為溴。
13、pg表示r3獨立地表示烷基，n1表示1-6的整數，例如n1為1，2，3，4，5或6。
14、優選地，r3獨立地表示碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷基，n1表示2-4的整數。
15、進一步優選地，r3獨立地表示甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；n1為2或3。
16、在本專利技術一種實施方式中，步驟s1采用方法1合成化合物(3)：
17、方法1：將式(2)化合物在金屬試劑作用下，在低溫、非質子溶劑中轉變為相應的格氏試劑，再與烯丙基鹵代烴反應，得到式(3)化合物；
18、進一步的，所述金屬試劑為甲基溴化鎂、甲基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂-氯化鋰復合物、正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰中的任意一種；優選正丁基鋰；
19、進一步的，所述低溫為-80～0℃；
20、進一步的，所述非質子溶劑包括但不限于四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、2-丁醚、1,4-二氧六環、甲苯中的一種或幾種；優選四氫呋喃；
21、進一步的，所述烯丙基鹵代烴為x為氟、氯、溴或碘；進一步優選地，所述烯丙基鹵代烴為烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘；更優選烯丙基溴；
22、進一步的，式(2)化合物與金屬試劑、烯丙基鹵代烴摩爾比例為1:1～1.5:1～1.5。
23、在本專利技術另一種實施方式中，步驟s1采用方法2合成化合物(3)：
24、將式(2)化合物在自由基引發劑作用下與三烷基烯丙基錫，在溶劑和加熱條件下得到式(3)化合物；
25、進一步的，所述自由基引發劑為偶氮二異丁腈(aibn)；
26、進一步的，所述三烷基烯丙基錫試劑包括但不限于三甲基烯丙基錫、三乙基烯丙基錫、三正丁基烯丙基錫中的任意一種；優選三正丁基烯丙基錫；
27、進一步的，所述溶劑為烷烴類溶劑、苯類溶劑或醚類溶劑；優選地，所述烷烴類溶劑為環己烷；所述苯類溶劑為甲苯；所述醚類溶劑為四氫呋喃；
28、進一步的，所述反應溫度為30℃～100℃；優選60-80℃；
29、進一步的，所述偶氮二異丁腈與式(2)化合物的摩爾比為0.2～0.5:1.0；
30、進一步的，所述三烷基烯丙基錫與式(2)化合物的摩爾比為1.0～2.0:1.0。
31、在本專利技術再一種實施方式中，步驟s1采用方法3合成化合物(3)：
32、式(2)化合物與過渡金屬催化劑、配體作用，與三烷基烯丙基錫試劑在無氧、溶劑和加熱條件下生成式(3)化合物；
33、進一步的，所述過渡金屬催化劑為鈀催化劑，包括但不限于四(三苯基膦)鈀、pdcl2(pph3)2、pdcl2(mecn)2、pd2(dba)3等本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式(4)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述烷基為碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷基；所述烷氧基為碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷氧基；所述環氧烷基為碳原子數為3-10的環氧烷基；所述烷氧基烷基為碳原子數為1-6且含1-3個氧原子的烷氧基烷基；所述芳基為碳原子數為6-10的單環或稠環芳基。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中所述烯丙基化反應包括如下步驟：將式(2)化合物在金屬試劑作用下，在低溫、非質子溶劑中轉變為相應的格氏試劑，再與烯丙基鹵代烴反應，得到式(3)化合物。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中所述自由基烯丙基化反應包括如下步驟：將式(2)化合物在自由基引發劑作用下與三烷基烯丙基錫反應得到式(3)化合物。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中所述過渡金屬催化的偶聯反應包括如下步驟
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中式(3)化合物在酸和溶劑條件下，水解得到式(4)化合物。
10.一種用式(4)所示化合物制備曲前列環素的方法，其特征在于，包括如下步驟：
...【技術特征摘要】
1.一種式(4)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述烷基為碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷基；所述烷氧基為碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷氧基；所述環氧烷基為碳原子數為3-10的環氧烷基；所述烷氧基烷基為碳原子數為1-6且含1-3個氧原子的烷氧基烷基；所述芳基為碳原子數為6-10的單環或稠環芳基。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟s1中所述烯丙基化反應包括如下步驟：將式(2)化合物在金屬試劑作用下，在低溫、非質子溶劑中轉變為相應的格氏試劑，再與烯丙基鹵代烴反應，得到式(3)化合物。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，
5.根據權利要求1所述的制...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳滔彬，張宏峰，李錦輝，葉科，章翔宇，
申請(專利權)人：廣州楷石醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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