【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥領域，具體涉及一種氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽，其藥物組合物及用途。
技術介紹
1、肺高壓(pulmonary?hypertension，ph，包括肺動脈高壓pulmonaryarterialhypertension，pah)是一類以肺血管阻力升高、右心室衰竭為特征的疾病。患者被確證后存活期短死亡率高，是一種惡性疾病。
2、目前臨床上用于治療肺動脈高壓的主要有內皮素受體拮抗劑(如波生坦)、磷酸酯酶5抑制劑(如西地拉非)、鳥苷酸環化酶激動劑(利奧西呱)、前列環素類似物(如貝前列腺素)和前列環素受體激動劑(賽萊西帕)等幾類，這幾類藥物的作用機制最終都會涉及到一氧化氮(nitric?oxide,no)和cgmp途徑來舒張內皮血管的。
3、在這些藥物中，前列腺素類似物是最有效又最為經典的藥物，其中貝前列腺素鈉(beraprost?sudiam)是這類藥物中在臨床主要應用的口服制劑，但由于其藥代缺陷，需要每日多次給藥，因此，有研究者在貝前列腺素的制劑(如緩釋片careload在日本成功上市)和結構(貝前列腺素光學體esuberaprost三期臨床研究失敗)上進行了改良。
4、由于no在整個作用途徑上具有最為關鍵的作用，但又由于其氣體特征且代謝特別快較難給藥，因此采用供體(no?donor)模式是開發新藥是一種新的嘗試，如采用no供體制備的脂質體氣溶膠的長效吸入劑用于pah的治療(nahar?k,等,pharma?res.2016)；valeantpharma公司開發的拉
5、貝前列腺素除用于肺動脈高壓治療以外，還被嘗試用于惡性腫瘤轉移(美國unitedtherap公司開發)、動脈粥樣硬化(日本科研kaken?pharma開發)、高血壓(日本科研kaken?pharma和美國united?therap兩個公司分別開發)、糖尿病神經病變(日本科研kakenpharma開發)，以及腎炎和腎衰，腦血管性癡呆(cn?112691109a)，酒精性脂肪肝(hk1219665a)等疾病的治療。同時，no供體藥物也被用于開發多種疾病如抗炎、心血管疾病的治療(megsonil&webbdj,expert?opin?investig?drugs,2002；knoxcd等,mk5108,jamheartassoc,2016)。因此，貝前列腺素鈉和no供體均有開發多種治療藥物的可能性。
6、本專利技術為一系列一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽所開發的藥物，該系列化合物進入體內后分解成為貝前列腺素并產生一氧化氮no，能夠產生雙重的藥理作用，一方面貝前列腺素可以與前列素受體特異性結合，發揮舒張血管平滑肌的作用，另一方面，這些化合物在體內可以釋放出的no分子，同樣起到通過內皮細胞cgmp途徑舒張血管的作用，兩種機制協同增效地達到治療效果。
7、這些系列化合物可以用于治療肺動脈高壓、心肌梗死、腎臟疾病、閉塞性動脈硬化等外周血管疾病、和眼科疾病(如糖尿病眼底病變、青光眼等)、骨質疏松、血栓性脈管炎、血栓栓塞疾病等多種疾病的治療藥物中的應用。
技術實現思路
1、本申請針對貝前列素鈉的清除半衰期短、單日給藥次數多、療效有飽和封頂效應，和no是氣體在溶液中快速分解代謝半衰期短等兩者的缺陷，提供了一種貝前列素鈉結合no供體的新系列化合物。
2、為了實現上述目的，如本專利技術所述一種如下式ⅰ所示的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽：
3、
4、n為0,1,2,3或4；
5、r為-x-ono2、-rc(o)-x-ono2、-o-x-ono2、或其中x為直鏈或支鏈的c1-c10烷基、環烷基或-c1-c10烷基-芳環-；其中c1-c10烷基、c5-7環烷基或芳環可被以下一個或者多個取代基取代：鹵原子、羥基、羧基、氰基或-(c1-c10烷基)-ono2。
6、所述環烷基優選為c5-7環烷基，芳環為c5-10芳環。
7、進一步，所述化合物包括以下任意一種具體結構：
8、
9、
10、本專利技術所提及的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物藥學上可接受的鹽可以是酸性鹽，也可以是堿性鹽。酸性鹽例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氫鹽，或者與如下有機酸形成的酸加成鹽：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。堿性鹽例如鈉離子、鉀離子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
11、本申請的又一個技術方案提供了一種含有上述一氧化氮供體型貝前列素類衍生物的藥物組合物，其包括通式i所示結構的化合物或其可藥用鹽，及可藥用載體。
12、所述載體為緩釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、吸附載體、表面活性劑和潤滑劑中的任意一種或兩種以上的混合物。
13、所述的藥物組合物，優選外用制劑、口服制劑和注射制劑中的任意一種。
14、所述口服制劑為顆粒劑、膠囊劑和片劑中的任意一種。
15、本專利技術所述的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物的藥物組合物，包括其作為前環列素類似物的應用。
16、本專利技術所述的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物的藥物組合物，包括其在制備治療肺動脈高壓、心肌梗死、腎臟疾病、閉塞性動脈硬化等外周血管疾病、和眼科疾病(如糖尿病眼底病變、青光眼等)、骨質疏松、血栓性脈管炎、血栓栓塞疾病等多本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽，其特征在于，其選自以下結構：
2.根據權利要求1所述的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽作為前環列素類似物的應用。
3.根據權利要求1所述的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽，在制備治療肺動脈高壓、心肌梗死、腎臟疾病、閉塞性動脈硬化、糖尿病眼底病變、青光眼、骨質疏松、血栓性脈管炎、血栓栓塞疾病藥物中的應用。
4.一種藥物組合物，其特征在于包含權利要求1所述的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽和藥物可接受的載體。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述載體為緩釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、吸附載體、表面活性劑和潤滑劑中的任意一種或兩種以上的混合物。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為外用制劑、口服制劑和注射制劑中的任意一種。
7.根據權利要求6所述的一種藥物組合物，其特征在于，所述口服制劑為顆粒劑、膠囊劑和片劑中的任意一種。
【技術特征摘要】
1.一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽，其特征在于，其選自以下結構：
2.根據權利要求1所述的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽作為前環列素類似物的應用。
3.根據權利要求1所述的一氧化氮供體型貝前列素類衍生物或其可藥用鹽，在制備治療肺動脈高壓、心肌梗死、腎臟疾病、閉塞性動脈硬化、糖尿病眼底病變、青光眼、骨質疏松、血栓性脈管炎、血栓栓塞疾病藥物中的應用。
4.一種藥物組合物，其特征在于包含權利要求1所述的一氧化氮供體型...
【專利技術屬性】
技術研發人員：黃夏夢，潘靜帆，吳曉川，
申請(專利權)人：廣州楷石醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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