本發(fā)明專利技術(shù)提供作為抗HIV劑有用的新1,3,4,8-四氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物。本發(fā)明專利技術(shù)涉及下述通式[I]表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物[式中，各符號(hào)如說(shuō)明書中所定義]。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】,3,4,8-四氫-2H-吡啶并吡嗪衍生物及其作為HIV整合酶抑制劑的用途的制作方法
本專利技術(shù)涉及作為抗HIV劑有用的新，3，4，8-四氫_2H_吡啶并吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、或其溶劑合物。此外，本專利技術(shù)涉及含有該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；涉及含有該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分的抗HIV劑、HIV整合酶抑制劑等；涉及組合該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及一種以上其它抗HIV活性物質(zhì)的抗HIV劑等。
技術(shù)介紹
屬于反轉(zhuǎn)錄病毒的HIV (人類免疫缺陷病毒(Human Immunodef iciencyVirus)(類型I))是艾滋病(AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome :獲得性免疫缺乏綜合癥)的起因病毒。HIV以輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞這樣的⑶4陽(yáng)性細(xì)胞群為靶標(biāo)，破壞這些發(fā)揮免疫作用的細(xì)胞，引起免疫缺乏癥。因此，為了治療或預(yù)防艾滋病，完全除去生物體內(nèi)的HIV或抑制其增殖的藥劑是有效的。HIV在殼內(nèi)具有2分子的RNA基因，并進(jìn)一步在該殼上覆蓋有包膜蛋白。RNA編碼病毒所特有的多個(gè)酶(蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶)等，在殼內(nèi)存在經(jīng)翻譯的逆轉(zhuǎn)錄酶及整合酶，在殼內(nèi)外存在蛋白酶。HIV與宿主細(xì)胞內(nèi)接觸并侵入，然后引起脫殼，向細(xì)胞質(zhì)內(nèi)放出RNA和整合酶等的復(fù)合體。通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶由該RNA轉(zhuǎn)錄為DNA，形成全長(zhǎng)雙鏈DNA。該DNA轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)整合酶組入宿主細(xì)胞DNA。組入的DNA通過(guò)宿主細(xì)胞的聚合酶變換為mRNA，利用HIV蛋白酶等，由該mRNA合成病毒形成所需的各種蛋白質(zhì)，并最終形成病毒粒子，出芽并游離。HIV的增殖需要上述這些病毒特異性酶，作為抗病毒劑開(kāi)發(fā)的目標(biāo)備受關(guān)注，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種抗HIV劑。例如，作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，已經(jīng)有齊多夫定(zidovudine)、地達(dá)諾新(didanosine)、拉米夫定(Iamivudine)等市售產(chǎn)品，作為蛋白酶抑制劑，已經(jīng)有卻地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelf inavir)等。此外，還使用了與這些藥劑組合使用的多劑組合療法(也稱為HAART(高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy))),例如，在臨床中使用的反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定和拉米夫定，或者替諾福韋(tenofovir)和恩曲他濱(emtricitabine))兩個(gè)藥劑，和非核酸類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(依非韋倫(efavirenz))或與利托那韋(ritonavir)組合使用的蛋白酶抑制劑(洛匹那韋(Iopinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、或阿扎那韋(atazanavir))的三種藥劑組合使用等,這些多劑組合療法為艾滋病治療的主流。但是，已知這些藥劑具有肝功能衰竭、眩暈等中樞神經(jīng)失調(diào)等副作用，對(duì)藥劑的具有耐性也成為問(wèn)題。除此之外，還已知出現(xiàn)了對(duì)多劑組合療法顯示出多劑的HIV。在這樣的狀況下， 需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新的藥劑，尤其是開(kāi)發(fā)通過(guò)新機(jī)理發(fā)生作用的抗Hiv劑，對(duì)于反轉(zhuǎn)錄病毒而言，由于特征的整合酶是HIV增殖所必須的酶，因此期待開(kāi)發(fā)具有整合酶抑制活性的抗HIV劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
專利技術(shù)要解決的問(wèn)題根據(jù)到目前為止的藥理研究及臨床結(jié)果所得到的知識(shí)，抗HIV劑對(duì)于艾滋病的預(yù)防及治療是有效的，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物能夠成為有效的抗HIV劑。因此，本專利技術(shù)的目的在于提供一種具有抗HIV活性的化合物，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物。解決問(wèn)題的方法為了發(fā)現(xiàn)具有抗HIV作用、尤其是具有整合酶抑制作用的化合物，本專利技術(shù)人等進(jìn)行了深入的研究，從而完成了本專利技術(shù)。更詳細(xì)來(lái)說(shuō)，本專利技術(shù)如下所述。下述通式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物(在本說(shuō)明書中，也簡(jiǎn)稱為“本專利技術(shù)化合物”)，權(quán)利要求.下述通式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R為CV6烷基，該CV6烷基任選被選自(i)C3_8環(huán)烷基、及(ii)(V6烷氧基中的相同或不同的廣5個(gè)取代基取代。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R為CV6燒基。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R為被C3-S環(huán)燒基取代的CV6燒基。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R為C3_8環(huán)燒基。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一個(gè)為-CO-NRaRb, 上式中，Ra和Rb彼此相同或不同， Ra和Rb為 (i)氫原子； (ii)任選被選自下述組B中的相同或不同的廣5個(gè)取代基取代的CV6烷基；或 (iii)C3_8環(huán)燒基；或者 Ra和Rb任選與和它們鍵合的氮原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)，其中，該飽和單環(huán)雜環(huán)除了碳原子和I個(gè)氮原子之外，還任選具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的廣5個(gè)雜原子，該飽和單環(huán)雜環(huán)任選被選自下述組B中的相同或不同的飛個(gè)取代基取代。7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一個(gè)為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個(gè)取代基取代的Cu烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R6為鹵原子。9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，Y為CH。0.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中Y為氮原子。.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中m為I 或2。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中n為I。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述通式表示，4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個(gè)取代基取代的CV6烷基，R3、R4及R5為氫原子。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2為CV6烷基，R3、R4及R5為氫原子。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R4為任選被選自組A中的相同或不同的飛個(gè)取代基取代的CV6烷基，R2、R3及R5為氫原子。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個(gè)取代基取代的C^6烷基，R4為CV6烷基，R3及R5為氫原子。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述通式表示,9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R42為-CO-NRaRb, 式中，Ra和Rb任選與和它們鍵合的氮原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)，其中，該飽和單環(huán)雜環(huán)除了碳原子和I個(gè)氮原子之外，還任選具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的飛個(gè)雜原子，該飽和單環(huán)雜環(huán)任選被選自下述組B中的本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：宮崎將，別所佑紀(jì)，足達(dá)馨，川下誠(chéng)司，磯島裕隆，大下賢吾，福田俊一，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社，
類型：
國(guó)別省市：
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