本發明專利技術提供作為具有PDE4B抑制活性的藥物、特別是作為精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、癡呆癥、抑郁癥等的治療或預防用藥物組合物的有效成分有用的化合物。本發明專利技術人對具有PDE4B抑制活性的化合物進行了研究，確認3環性或4環性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其鹽具有優良的PDE4B抑制活性，從而完成了本發明專利技術。本發明專利技術的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物能夠作為精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、癡呆癥、抑郁癥等的治療或預防劑使用。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,2-a]吡啶衍生物的制作方法
本專利技術涉及藥物組合物，特別是涉及具有TOE4B抑制作用并可以作為精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、癡呆癥、抑郁癥等的治療或預防用藥物組合物的有效成分有用的咪唑并吡啶衍生物。
技術介紹
精神分裂癥是表現出妄想、幻覺、多動、抑郁等多樣癥狀的精神疾病。這些癥狀大致分為陽性癥狀、陰性癥狀、認知障礙。以往，在精神分裂癥治療方面，研究制造了作為第一代的典型抗精神病藥的氟哌啶醇等D2受體阻斷藥、作為第二代的非典型抗精神病藥的利培酮、奧氮平等，對于陽性癥狀的治療發揮了一定的效果。但是，據報道，第一代的氟哌啶醇等存在錐體外系癥狀的副作用，第二代的利培酮、奧氮平等存在代謝異常例如肥胖、 高血糖等副作用(Am. J. Psychiatry, 2003, 160:1209-1222; Neuropsychopharmacology,2003，28:1400-11; Diabetes Care, 2004，27:596;臨床精神薬理，2005，8:215 ト 64; Mol.Psychiatry 2008，13:27-35)。另外，現有類型的藥劑對于陰性癥狀或認知障礙的藥效不充分(Schizophrenia Res. 2006, 88:5-25;臨床精神薬理，2005, 8:2151-64)。特別是近年來的共識是精神分裂癥中普通存在認知障礙，已經明確該障礙與預后有很大關聯，另ー方面，該癥狀是沒有有效的治療藥、存在尚未滿足的醫療需求的癥狀(Neur0pSyCh0l0gyl998，12，426-45;Am. J. Psychiatry 1996, 153:321-30;SchizophreniaBulletin 2000, 26:119-36)。癡呆癥是由于后天的腦損傷導致腦功能下降、以記憶障礙和判斷障礙為基本癥狀的綜合征，以血管性癡呆癥和阿爾茨海默型癡呆癥(以下簡稱為AD)為代表性的病因。以往，對上述癡呆癥的治療藥進行了研究，但臨床上的滿意度不充分。例如，據報道，作為AD的治療藥廣泛使用的多奈哌齊等膽堿酯酶抑制劑的效果不充分(Curr. Neurol. Neurosci.rep.，2005，5(6) :455-457;Eur. J. Pharmacol.，1998，346:1-13)。而且，指出其存在因刺激末梢膽堿能神經系統而引起的副作用(Curr. Psychiatry Rep.，2000, 2(6) :473-478; J. Psychopharmacol. , 2000, 14(4) :406-408)。另外,美金剛等NMDA拮抗劑在一部分國家得到了批準，但是特別指出其對具有認知障礙、幻覺、運動失調、精神疾病等精神癥狀的患者存在副作用(J. Clin. Psychiatry, 2005, 66 (5) : 658-659; Learning & memory, 2001, 8:20-25) 鑒于以上的背景，期望安全且有效性高的精神分裂癥治療藥以及癡呆癥治療藥。已知cAMP 特異性憐酸 ニ酯酶(cAMP-specif ic phosphodiesterase-4, PDE4)是與第二信使系統cAMP調節相關的酶，與學習、記憶功能有很深的關聯(Science1993, 260:1661-4) ο已經確認Η)Ε4抑制藥在體外(invitro)促進神經可塑性，在體內(in vivo)的廣泛模型中改善或促進學習、記憶(PNAS 1998, 95:15020-5;CurrentPharmaceutical Design 2005, 11:3329-34)。另外,AD 患者的 cAMP 合成酶活性下降，因而認為病態時的cAMP信號傳遞下降(Neurobiol Aging 1997,18:275-9)。此外，對人癡呆癥患者給用作為PDE4抑制藥的登布茶堿時，觀察到一定的治療效果(Biol Psychiatry1992,32:668-81)。但是，作為TOE4抑制藥的共同副作用，嘔吐是已知的，這一點成為開發的障礙。關于這一點，從腦內表達和轉基團小鼠的研究暗示出嘔吐主要與TOE4D相關的可能性(Current Pharmaceutical design 2009,15,1693)。另外，近年來逐漸明確了 Η)Ε4Β與精神分裂癥的關聯性。DISCI (disrupted-in-schizophrenia I)是精神分裂癥疾病易感基因，PDE4B與DISCl存在相互作用，說明TOE4B是一種重要的制藥祀向物(Current opinion Neurobiol 2007，17:95-102)。精神分裂癥患者中，認為因腦內TOE4B表達減少而導致cAMP/PKA信號級聯功能下降(Schizophrenia Res2008，101:36-49, 2008; J Neurochem 2002，81:745-57)，因而認為 PDE4B抑制藥作為精神分裂癥治療藥的可能性高。此外，在臨床試驗中確認了傳統的TOE4抑制藥咯利普蘭具有強抗抑郁作用，但由于嘔吐的副作用而并未上市(Current Therapeutic Resl988, 43:291-5)。近年來，從PDE4B基因敲除小鼠的分析暗示出PDE4B與抑郁癥的關聯性(PsychopharmacoI2008，197:115-26)，因此期待PDE4B抑制藥在具有優良的抗抑郁作用的同時能夠避免嘔吐副作用的可能性。因此，認為抑制TOE4B的藥劑對于精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、癡呆癥、抑郁癥等的治療或預防有效。非專利文獻I的化合物庫中公開了式(A)表示的化合物的結構式，但沒有記載PDE4(PDE4B)抑制活性或對精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、癡呆癥、抑郁癥等的藥物用途。權利要求1.一種式(I)的化合物或其制藥學上容許的鹽，2.如權利要求I所述的化合物或其制藥學上容許的鹽，其中，3.如權利要求2所述的化合物或其制藥學上容許的鹽，其中， R2與R3結合在一起而形成選自由、和 組成的組中的基團； η1為I或2 ; R7相同或相互不同，為H或甲基；并且 R4為選自由4.如權利要求3所述的化合物或其制藥學上容許的鹽，其為下式(I-b)的化合物或其制藥學上容許的鹽，5.如權利要求I所述的化合物或其制藥學上容許的鹽，其為選自由下述化合物組成的組中的化合物或其制藥學上容許的鹽 rel-ll-_2，2- 二甲基-2，3- 二氫-IH-環戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 11-_2，3-二氫-IH-環戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 rel-11-_2，3- 二氫-IH-環戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 11- -2，2- 二甲基-2，3- 二氫-IH-環戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 11-_7，8，9，10-四氫_7，10-橋亞甲基苯并，2-b]異喹啉-6-甲酰胺、 11--9，9-二甲基-7，8，9，10-四氫苯并咪唑并異喹啉-6-甲酰胺和 11-_2，3-二氫-IH-環戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺。6.一種藥物組合物，其含有權利要求I所述的化合物或其制藥學上容許的鹽以及制藥學上容許的賦形劑。7.如權利要求6所述的藥物組合物，其本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：三水清寬，增田直之，飯久保一彥，小金丸陽平，河野則征，大森淳彌，三谷泰之，倪健偉，
申請(專利權)人：安斯泰來制藥株式會社，
類型：
國別省市：
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