本發明專利技術公開了一種納米顆粒混懸液包油－油包納米藥物制備微球的方法，該方法將藥物和藥用輔料制備成納米藥物，將所述納米藥物加到含有聚合物的有機溶劑混合溶液中進行乳化，然后將油包納米藥物混懸液加到含納米顆粒或含納米顆粒和表面活性劑的水混懸液中進行乳化得到納米顆粒混懸液包油－油包納米藥物復乳，最后將所得復乳固化，離心收集微球，所制得的微球包括藥物、納米顆粒、聚合物和藥用輔料。本發明專利技術選擇了合適的聚合物材料和微球制備方法，制備的微球包封率高，其表面自組裝的一層納米顆粒具有增強細胞黏附作用，以及減少局部過酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化的作用，本發明專利技術方法可以運用到各種藥物緩釋或控釋微球的制備中。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物微球制劑的制備方法，具體地說，是一種納米顆粒混懸液包油一油包納米藥物(Ν/0/Ν)制備微球的方法，屬于制藥
技術介紹
制藥行業從藥物發現，到臨床的應用，最后一個環節是藥物制劑。其中有一部分藥物需要長期給藥才能治愈，還有一部分需要靶向等局部給藥。要達到這些目的，原料藥必須要制備成相應的劑型。例如需要長期給藥但在體內的半衰期短的藥物，宜制備成緩釋或控釋劑型；對于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病灶，例如靶向于腫瘤血管的栓塞微球制劑等。 關于微球制劑的制備方法，Shi等利用 W/0/W 方法把牛血清白蛋白(BSA)和環孢霉素A (CyA)包封在P0E/PLGA殼一核微球里，該方法利用最常見的W/0/W復乳法來制備雙層微球，而該復乳的油水界面是公認的蛋白殺手，容易導致水溶性的蛋白在該界面聚集，同樣致使包封率不高，存在不完全釋放和突釋等缺陷。Morita 等用聚乙二醇(PEG)作為蛋白微粉化的賦形劑，即表面活性劑，然后用水包油一油包固體的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里，該文獻雖然利用新的s/0/w乳化法制備載蛋白微球，但只是改變了表面活性劑，將以前報道較多的聚乙烯醇(PVA)改為聚乙二醇(PEG)，這種改變仍不能克服包封率低，疏水性表面易引起局部微囊化及炎癥的缺點。用常規的S/0、S/0/W和S/0/0方法制備的微球，由于表面疏水，容易導致體內組織微囊化及炎癥等副作用，且藥物突釋易造成藥物本身的毒副作用。關于納米顆粒混懸液包油一油包納米藥物(Ν/0/Ν)制備微球的方法，目前還未見報道。
技術實現思路
本專利技術的目的是針對現有技術中的不足，提供一種納米顆粒混懸液包油一油包納米藥物(Ν/0/Ν)制備微球的方法，以解決現有技術中微球制劑包封率低，不完全釋放和突釋，疏水性表面會引起局部微囊化及炎癥的缺點。為實現上述目的，本專利技術采取的技術方案是 一種納米顆粒混懸液包油一油包納米藥物制備微球的方法，包括以下步驟 (O將藥物和藥用輔料制備成納米藥物，所述藥物在納米藥物中的重量百分比為0. 1% - 90%,藥用輔料在納米藥物中的重量百分比為0% - 20 % ；(2)將步驟(I)制備的納米藥物按照1:1 一 1:10的重量比分散在重量百分比濃度為O.5% - 80%聚合物的有機溶劑混合溶液中，形成均勻的混懸液，即油包納米藥物混懸液； (3)將步驟(2)形成的油包納米藥物混懸液加入到含重量百分比為1%— 80%納米顆粒的水混懸液或含重量百分比為1% - 80%納米顆粒和重量百分比為O. 5% - 5%表面活性劑的水混懸液中，進行乳化，形成納米顆粒混懸液包油一油包納米藥物復乳； (4)將所述納米顆粒混懸液包油一油包納米藥物復乳轉移到含重量百分比為1%— 10%無機鹽的水溶液中固化I一 4小時； (5)將步驟(4)所得樣品進行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干，得到表面自組裝有納米顆粒且內部含有納米藥物的微球。步驟(I)中所述的納米藥物的制備包括以下步驟 將藥物和藥用輔料溶解在水中，然后加入多孔納米顆粒，攪拌使得藥物和藥用輔料充分吸附在多孔納米顆粒里，離心去除上清液，再充分洗滌，然后凍干形成納米藥物；或 將藥物和藥用輔料溶解在水中形成藥物水溶液，然后將藥物水溶液轉移到聚乙二醇水溶液中，充分混勻后于冰箱中預凍，之后凍干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并離心除去聚乙二醇得到納米藥物。所述的藥物包括小分子藥物和大分子藥物，所述的小分子藥物為化學藥物，可選自腫瘤化療類藥物、治療血管瘤的藥物或抗生素類藥物中的一種，所述的大分子藥物為生物大分子藥物，可選自蛋白大分子藥物、疫苗、抗體、核酸或脂質體藥物中的一種或幾種，所述的藥用輔料為注射用藥用輔料。所述的腫瘤化療類藥物選自阿霉素、環磷酰胺、更生霉素、博萊霉素、柔紅霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉬、卡莫司汀、司莫司汀、順鉬、依托泊苷、喜樹堿及其衍生物、苯芥膽留醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、長春堿、長春新堿、它莫西芬、哌泊舒凡、環磷酰胺或氟他胺及其衍生物中的一種，所述的治療血管瘤的藥物選自潑尼松、普萘洛爾或雷帕霉素中的一種，所述的抗生素類藥物選自環孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星或鹽酸依匹斯汀中的一種。所述的生物大分子藥物選自促紅細胞生成素、重組人粒細胞集落刺激因子、粒細胞一巨噬細胞集落刺激因子、疫苗、干擾素、生長激素、胰島素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、轉化生長因子、胰島素生長因子、血管內皮細胞生長因子、血小板生長因子、內皮生長因子、神經生長因子、骨衍生性生長因子、骨形成蛋白、組織多肽抗原、抗體、凝血因子VIII、凝血因子IX、遺傳因子、反義核苷酸、小分子RNA或基因中的一種或幾種。步驟(2)中所述的有機溶劑混合溶液中還添加有重量百分比為O. 1% - 20%的聚乙二醇或泊洛沙姆。步驟(2)中所述的有機溶劑混合溶液中聚合物重量百分比濃度為5% - 30%，所述的聚合物選自聚己內酯、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸、聚乳酸一聚乙二醇、聚羥基乙酸一聚乳酸一聚乙二醇或聚己內酯一聚乙二醇中的一種或幾種，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一種或幾種。步驟(3)中所述的納米顆粒重量百分比濃度為20% - 70%，所述的納米顆粒為有機納米顆粒或無機納米顆粒，可選自聚苯乙烯納米顆粒、交聯葡聚糖納米顆粒、二氧化娃納米顆粒、二氧化鈦納米顆粒、輕基磷灰石納米顆粒、四氧化三鐵納米顆粒、三氧化二鐵顆粒、金納米顆粒、三氧化二鋁納米顆粒、碳酸鈣納米顆粒、磷酸鈣納米顆粒、碳酸鎂納米顆粒、氫氧化鎂納米顆粒或銀納米顆粒中的一種或幾種，所述的表面活性劑選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚山梨醇、乙基纖維素或吐溫中的一種或幾種。所述微球的粒徑為I 一 500 Mffl，其表面自組裝有一層納米顆粒，所述微球中，藥物的重量百分比為O. 01% - 40%，納米顆粒的重量百分比為O. 01% - 96%，聚合物的重量百分比為3. 65% - 99. 98%，藥用輔料的重量百分比為0% — 30%。所述微球的粒徑為10 - 100 Mm。本專利技術的有益效果在于 I、本專利技術選擇了合適的聚合物材料和制備微球的方法，制備的微球包封率高達80%以上，并且這種表面自組裝有一層納米顆粒的微球具有增強細胞黏附的作用，以及減少局部過酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化的作用。2、采用本專利技術方法制備的微球，其粒徑大小可以根據不同需要從I μ m到500 μπι進行調控，且制備過程不污染環境。3、本專利技術方法制備的微球，大大降低了藥物突釋，藥物幾乎完全釋放，可以達到零級釋放，釋放的納米藥物可以局部高效被病變細胞攝取，從而減少藥物本身的毒副作用，同時可以使藥物在整個制備過程和治療過程中保持高活性即不失活。4、采用本專利技術方法制成的微球制劑，其微粒表面光滑圓整，顆粒規整無粘連，其凍干粉劑為白色細膩、疏松的粉體，不會塌陷、不粘連，再分散性良好，可以運用到各種藥物緩釋或控釋微球的制備及疫苗的佐劑制備中。附圖說明附圖I是本專利技術實施例I制備所得微球的掃描電鏡(SEM)照片。附圖2是本專利技術實施例I制備所得微球的體外釋放曲線。附圖3是本專利技術實施例I制備所得微球的抗本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種納米顆粒混懸液包油－油包納米藥物制備微球的方法，其特征在于，包括以下步驟：（1）將藥物和藥用輔料制備成納米藥物，所述藥物在納米藥物中的重量百分比為0.1%－90%，藥用輔料在納米藥物中的重量百分比為0%－20？%；（2）將步驟（1）制備的納米藥物按照1:1－1:10的重量比分散在重量百分比濃度為0.5%－80%聚合物的有機溶劑混合溶液中，形成均勻的混懸液，即油包納米藥物混懸液；（3）將步驟（2）形成的油包納米藥物混懸液加入到含重量百分比為1%－80%納米顆粒的水混懸液或含重量百分比為1%－80%納米顆粒和重量百分比為0.5%－5%表面活性劑的水混懸液中，進行乳化，形成納米顆粒混懸液包油－油包納米藥物復乳；（4）將所述納米顆粒混懸液包油－油包納米藥物復乳轉移到含重量百分比為1%－10%無機鹽的水溶液中固化1－4小時；（5）將步驟（4）所得樣品進行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干，得到表面自組裝有納米顆粒且內部含有納米藥物的微球。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：袁偉恩，陳英輝，
申請(專利權)人：復旦大學附屬金山醫院，
類型：發明
國別省市：
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