【技術實現步驟摘要】
本專利技術提供了 6-修飾的雙環核苷及由其制備的寡聚化合物和組合物。更具體而言，本專利技術提供了具有2’ -O-C(H) (R)-4’橋的核苷以及由其制備得到的寡聚物和組合物。在優選的實施方案中，R具有形成(R)或(S)異構體的特定構型。在一些實施方案中，本專利技術的寡聚化合物和組合物與靶標RNA的一部分雜交以使該靶標RNA喪失正常的功能。
技術介紹
反義技術是用于減少一種或多種特定基因產物表達的有效手段，因而被證明在治療、診斷和研究應用中具有獨特的用途。化學修飾的核苷常用于整合入反義序列以增強一種或多種屬性，例如核酸酶抗性。一類這樣的化學修飾包括雙環核苷，其中該核苷的呋喃糖部分包含了連接呋喃糖上兩個原子以形成雙環狀環系統的橋。該種雙環核苷具有各種名稱，包括對于雙環核酸或鎖核酸分別具有BNA和LNA的名稱。各種BNA已得到制備，并報道于專利文獻和科技文獻，例如參見Singh等人，Chem.Commun. ,1998,4,455-456 ；Koshkin 等人，Tetrahedron,1998,54, 3607-3630 ；ffahlestedt等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，2000,97, 5633-5638 ；Kumar 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett.，1998，8，2219-2222 ；ffengel 等人，PCT 國際申請 WO 98-DK393 19980914 ;Singh 等人，J. Org. Chem.，1998，63，10035-10039，各文獻的全文在此引用作為參考。已授權...
【技術保護點】
寡聚化合物在制備藥物或診斷試劑中的用途，所述藥物用于抑制基因表達，所述寡聚化合物具有至少一個具有式III的單體：其中對每一個具有式III的單體獨立而言：Bx是雜環堿基部分；T3為H、羥基保護基團、聯接的共軛基團或將具有式III的所述單體與所述寡聚化合物的單體亞基連接的核苷間聯接基團；T4為H、羥基保護基團、聯接的共軛基團或將具有式III的所述單體與所述寡聚化合物的單體亞基連接的核苷間聯接基團；其中至少T3和T4之一為核苷間聯接基團；且Z是C1？C6烷基或取代的C1？C6烷基；且其中所述的取代基為C1？C6烷氧基；且其中所述寡聚化合物包含長度為8到40的單體亞基，且其中所述寡聚化合物包含至少一個能與核酸分子雜交的區域。FDA0000153765100000011.tif
【技術特征摘要】
2006.01.27 US 60/762,722;2006.06.23 US 60/805,6601.寡聚化合物在制備藥物或診斷試劑中的用途，所述藥物用于抑制基因表達，所述寡聚化合物具有至少一個具有式III的單體2.如權利要求I所述的用途，其中所述藥物用于在體內抑制基因表達。3.如權利要求I所述的用途，其中所述抑制基因表達包括用所述低聚化合物接觸一種或多種細胞、組織或動物。4.如權利要求I所述的用途，其中所述診斷試劑用于闡明在細胞和組織內表達的基因的表達模式。5.如權利要求1-4任意一項所述的用途，其中各Z為C1-C6烷基。6.如權利要求5所述的用途，其中各Z為甲基。7.如權利要求1-4任意一項所述的用途，其中各Z為取代WC1-C6烷基，其中所述的取代基為C1-C6烷氧基。8.如權利要求7所述的用途，其中各取代基為CH30-。9.如權利要求7所述的用途，其中各Z為CH30CH2-。10.如權利要求1-9任意一項所述的用途，其中具有所述式III的至少一個單體具有如式VI所示的構型11.如權利要求10所述的用途，其中具有所述式III的各單體的各Z基團具有如式VI所示的構型。12.如權利要求1-9任意一項所述的用途，其中具有所述式III的至少一個單體具有如式IX所示的構型13.如權利要求12所述的用途，其中具有所述式III的各單體的各Z基團具有如式IX所示的構型。14.如權利要求1-13任意一項所述的用途，其中一個T3為H或羥基保護基團。15.如權利要求1-14任意一項所述的用途，其中一個T4為H或羥基保護基團。16.如權利要求1-15任意一項所述的用途，其中所述寡聚化合物包含至少一個由至少兩個相鄰的具有所述式III的單體組成的區。17.如權利要求16所述的用途，其中所述寡聚化合物包含至少兩個由至少兩個相鄰的具有所述式III的單體組成的區。18.如權利要求17所述的用途，其中所述寡聚化合物包含有間隙的寡聚化合物。19.如權利要求16或17所述的用途，其中所述寡聚化合物進一步包含至少一個由約8至約14個相鄰的β- -2’ -脫氧核糖基核苷組成的區。20.如權利要求19所述的用途，其中所述寡聚化合物進一步包含至少一個由約9至約12個相鄰的β- -2’-脫氧核糖基核苷組成的區。21.如權利要求19所述的用途，其中所述寡聚化合物進一步包含至少一個由8至10個β -D-2’ -脫氧核糖基核苷組成的區。22.如權利要求1-21任意一項所述的用途，其中所述寡聚化合物包含長度為8至20個的核苷和/或修飾的核苷或模擬物。23.如權利要求1-21任意一項所述的用途，其中所述寡聚化合物包含長度為10至16個的核苷和/或修飾的核苷或模擬物。24.如權利要求1-21任意一項所述的用途，其中所述寡聚化合物包含長度為10至14個的核苷和/或修的飾核苷或模擬物。25.如權利要求1-13任意一項所述的用途，其中T3和T4中至少一個包含選自磷酸二酯或硫代磷酸酯的核苷間連接基團。26.如權利要求1-25任意一項所述的用途，其中各核苷間連接基團獨立地為磷酸二酯或硫代磷酸酯。27.如權利要求1-25任意一項所述的用途，其中各核苷間連接基團為硫代磷酸酯。28.如權利要求1-25任意一項所述的用途，其中各單體亞基為核苷和/或修飾的核苷或模擬物。29.如權利要求28所述的用途，其中各修飾的核苷含有選自下組的修飾的糖基團:4’ -硫代修飾的糖，雙環修飾的糖，和具有2’ -F、2’ _0013、或2’ -O (CH2)2-OCH3取代基的取代糖。30.如權利要求1-29任意一項所述的用途，其中至少一個具有所述式III的單體具有下式之一31.如權利要求30所述的用途，其中各個具有所述式III的單體具有相同的構型。32.—種在體外抑制基因表達的方法，其包括將一種或多種細胞或組織與寡聚化合物接觸，所述寡聚化合物具有至少一個具有式III的單體33.如權利要求32所述的方法，其中所述方法用于非診斷或治療目的。34.如權利要求32所述的方法，其中所述方法用于藥物開發、靶標確證，或基因表達分析。35.如權利要求32所述的方法，進一步包括在處理后一定時間檢測靶標核酸或蛋白水平和/或相關的表型或化學終點。36.如權利要求35所述的方法，進一步包括將測量值與未處理樣本或與其它寡聚化合物處理的樣本進行比較。37.如權利要求32-36任意一項所述的方法，其中各Z為C1-C6烷基。38.如權利要求37所述的方法，其中各Z為甲基。39.如權利要求32-36任意一項所述的方法，其中各Z為取代的C1-C6烷基，其中所述的取代基為C1-C6烷氧基。40.如權利要求39所述的方法，其中各取代基為CH30-。41.如權利要求39所述的方法，其中各Z為CH30CH2-。42.如權利要求32-41任意一項所述的方法，其中具有所述式III的至少一個單體具有如式VI所示的構型43.如權利要求42所述的方法，其中具有所述式III的各單體的各Z基團具有如式VI所示的構型。44.如權利要求32-41任意一項所述的方法，其中具有所述式III的至少一個單體具有如式IX所示的構型45.如權利要求44所述的方法，其中具有所述式III的各單體的各Z基團具有如式IX所示的構型。46.如權利要求32-45任意一項所述的方法，其中一個T3為H或羥基保護基團。47.如權利要求32-46任意一項所述的方法，其中一個T4為H或羥基保護基團。48.如權利要求32-47任意一項所述的方法，其中所述寡聚化合物包含至少一個由至少兩個相鄰的具有所述式III的單體組成的區。49.如權利要求48所述的方法，其中所述寡聚化合物包含至少兩個由至少兩個相鄰的具有所述式III的單體組成的區。50.如權利要求49所述的方法，其中所述寡聚化合物包含有間隙的寡聚化合物。51.如權利要求48或49所述的方法，其中所述寡聚化合物進一步包含至少一個由約8至約14個相鄰的β- -2’ -脫氧核糖基核苷組成的區。52.如權利要求51所述的方法，其中...
【專利技術屬性】
技術研發人員：埃里克·E·斯威茲，普內特·P·塞思，
申請(專利權)人：ISIS制藥公司，
類型：發明
國別省市：
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