可用作己酮糖激酶抑制劑的吲唑化合物制造技術

本發明專利技術涉及取代的吲唑化合物、這些化合物的藥物組合物以及它們的使用方法。本發明專利技術的化合物是己酮糖激酶(KHK)抑制劑，可用于治療或改善KHK介導的代謝障礙和/或疾病如肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征X。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及取代的吲唑化合物、這些化合物的藥物組合物以及它們的使用方法。更具體地講，本專利技術的化合物是可用于治療或改善KHK介導的代謝障礙綜合征或疾病的己酮糖激酶(KHK)抑制劑。
技術介紹
雖然非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)最常見與高血糖和胰島素抵抗相關，但其還常常伴有一連串的病理，更通常稱為代謝綜合征。該綜合征的特點是肥胖癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗和高血壓。這些障礙及相關的并存病(如心血管疾病和中風)的高度流行性已引起對預防性護理和治療性干預二者的期望增加。當前的對于NIDDM的藥物療法涉及多種策略，包括增加胰島素分泌、影響胰島素作用的藥劑(噻唑烷二酮類(thiazolidiones)、雙胍類)、改變脂類代謝的藥劑(TZD類、貝特類)、影響中樞攝食行為的藥劑和降低營養物質吸收的藥劑(脂肪酶抑制劑)。靶向果糖代謝為當前的治療策略提供了新的備選策略。最近的生態學研究已證明增加的能量攝取(以高精煉糖的形式)與美國NIDDM和肥胖癥二者的流行性之間有顯著的正相關性。高果糖飲食已顯示出可促進模式動物中的多種代謝紊亂，包括體重增加、高血脂、高血壓和胰島素抵抗。在用超重人受試者進行的研究中，長期消費果糖增加了能量攝取、體重、脂肪量、血壓和甘油三酯(TG)水平。高果糖飲食的攝入可刺激從頭脂肪形成(通過上調生脂肪基因的表達和活性)、使脂肪酸(FA)氧化與再酯化作用之間的平衡偏向再酯化作用以及增加極低密度脂蛋白(VLDL)粒子的生成。慢性消費高果糖飲食可誘導高水平的游離脂肪酸(FFA)和TG，這二者可損害肌肉組織中的葡萄糖利用和增加脂肪組織中脂解作用的速率。果糖誘導的TG產生可損害胰島素信號傳導途徑，可與慢性炎癥相關以及可導致糖脂毒性并且可最終導致β_細胞失效。在體循環中減少果糖可為改善與增加的果糖消費相關的代謝異常提供可能，并且代表了用于治療NIDDM和代謝綜合征二者的新治療策略。果糖易于從飲食吸收并在肝中快速代謝。果糖激酶(也稱為己酮糖激酶)是肝酶，其將果糖磷酸化為果糖-I-磷酸并充當該糖進入代謝途徑的進入點。與葡萄糖代謝的受高度調節的過程相比，果糖代謝缺少類似的控制機制。例如，果糖激酶具有高的Km值，不受產物的限制，并且不受變構調節。因此，高濃度的果糖可快速流入二醇糖酵解途徑并提供甘油三酸酯(TG)的甘油和?；@兩種組分。因而，果糖的代謝可提供相對不受調節的促進TG合成的碳底物來源，并且構成多種代謝障礙的基礎。會引起常染色體隱性遺傳性障礙原發性果糖尿癥的突變的發現支持了該靶標的人遺傳驗證。患有該良性病癥的個體具有肝果糖激酶的非活性同種型。攝入果糖、蔗糖或山梨醇時，受影響的個體表現出血果糖濃度以及尿中攝入果糖的分泌部分的顯著和持續升高。這支持果糖激酶抑制劑將會以顯著的安全范圍使過量的碳水化合物分流進尿中的基本原理。該方法代表了用于降低體重、FFA和TG水平以及服務于NIDDM和代謝綜合征二者未滿足的需要的新治療策略。8
技術實現思路
本專利技術涉及式(I)化合物及其可藥用鹽權利要求1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽2.根據權利要求I所述的化合物或其可藥用鹽，其中 a為O至I的整數；X選自_ S-和-O-;R1選自CV2烷基； b為O至2的整數；R2選自鹵素、羥基、硝基、NRaRbAh烷基、-O-CV4烷基、-S-CV2烷基和氟代CV2烷基；其中Ra和Rb各自獨立地選自氫和CV2烷基；R3選自氫、鹵素、羥基、-O-Ch烷基和NReRd ;其中Re和Rd各自獨立地選自氫和CV2烷Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;作為另一種選擇，Y為N且Z為N；Q選自-(!^。-(環幻、-仏1)。-(環抝-(環0和-(環Β)-Ι>(環C); c為O至I的整數；L1 選自-CH2-、-CH (OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、- 0-、-0_CH2-、-C (O) -、-C (O) -C (O) -、-C (O) -CH2-、-C (O) -N (R4) -、-N (R4) -、-N (R4) -CH2-、-N (R4) -CH2CH2-, -N (R 4) - (CO) -、-N (R4) -C (O) -CH2-、-N (R4) -C (O) -CH2-CH2-和-N (R4) -C (O) -N (R5)-;其中 R4 和 R5 各自獨立地選自氫和Cm烷基；(環A)選自苯基和4至10元含氮環結構；其中(環A)任選被選自如下的取代基取代 鹵素、Ch 烷基、氰基、NReRf、-C (=NH) _NReRf、_C (O) -CH2-NReRf^-C (O) -CH2CH2-NReRf 和苯基；其中Re和Rf各自獨立地選自氫和CV2烷基；(環B)選自苯基和4至6元含氮環結構；(環C)選自4至6元含氮環結構；其中(環C)任選被一至兩個獨立地選自Cy烷基的取代基取代。3.根據權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中 a為O至I的整數；X選自_ S-和-O-;R1選自CV2烷基； b為O至2的整數；R2選自鹵素、Q_2烷基、-O-Ch烷基、硝基和NRaRb ;其中Ra和Rb各自獨立地選自氫和 (V2烷基；R3選自氫、羥基和-O-CV2烷基；Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;作為另一種選擇，Y為N且Z為N；Q選自-(!^。-(環幻、-仏1)。-(環抝-(環0和-(環Β)-Ι>(環C); c為O至I的整數；L1 選自-CH2-、-CH (OH) -、-CH2CH2-、-CH=CH-、- 0_、-O-CH2-、-C (O) -、-C (O) -C (O) -、-C ( O) -CH2-、-C (O) -N (R4) -、-N (R4) -、-N (R4) -CH2-、-N (R4) -CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -、-N (R4) -C (O)--CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-和-N (R4) -C (O) -N (R5)-;其中 R4 和 R5 各自獨立地選自氫和(V2烷基；(環Α)選自苯基和4至9元含氮環結構；其中(環Α)任選被選自如下的取代基取代 齒素、Cp4 燒基、氛基、氛基、-C (O) -CH2-NH2、-C (O) -CH2CH2-NH2、-C (=NH) -NH2 和苯基；(環B)選自苯基和4至6元含氮環結構；(環C)選自4至6元含氮環結構；其中(環C)任選被一至兩個獨立地選自Cu烷基的取代基取代。4.根據權利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為O至I的整數；X選自_ S-和-O-;R1選自甲基和乙基； b為O至2的整數；R2選自溴代基、氟代基、甲基、甲氧基、硝基和氨基；R3選自氫*、輕基、_0-甲基和_ O-乙基；Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;作為另一種選擇，Y為N且Z為N；Q選自-(!^。-(環幻、-仏1)。-(環抝-(環0和-(環Β)-Ι>(環C); c為O至I的整數；L1 選自-CH2-、-CH (OH) -、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-、-O-CH2-、-C (O) -、-C (O) -NH-、-本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：X張，MC阿巴德，AC吉布斯，G廓，LC廓，F宋，Z隋，
申請(專利權)人：詹森藥業有限公司，
類型：
國別省市：