本發明專利技術為用于加強使用針對表皮生長因子受體的抗體的療法的效果的治療組合物。本發明專利技術描述了特定的治療組合物，其增加使用針對表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體（Mab）和I型（α/β）干擾素（IFN）的療法的功效。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物
，特別是特異的癌癥免疫療法。本專利技術基于針對表皮生長因子受體的單克隆抗體(抗-EGFR Mab)和I型干擾素(IFN)的聯合使用對于轉移生長的協同效應。因此，本專利技術提供了這樣的治療工具，其克服了針對EGFR的單一療法的局限性。現有技術 抗-EGFR單克隆抗體EGFR及其配體在正常組織中表達，除了造血細胞外(Carpenter G. Annu RevBiochem 1987;56:881-914)。已在許多種人上皮腫瘤中檢測到這些蛋白質的過表達(Salomon DS 等人，Crit Rev Oncol Hematoll995 ;19:183-232)。臨床前研究已證實，EGFR-配體自分泌和旁分泌環調節腫瘤細胞的增殖和形成轉移的能力(Verbeek BS等人，FEBSLett 1998 ；425:145-50 ；0-Charoenrat P 等人，Int J Cancer 2000 ；86:307-17 ；Radinsky R 等人，Clin 20 Cancer Res 1995;1:19-31)。因此，有效且選擇性的 EGFR 拮抗劑目前正在臨床試驗中(Pal SK, Pegram M. Anticancer Drugs 2005;16:483-94)。當前，臨床開發中最成功的療法是嵌合Mab IMC-C225/西妥昔單抗。西妥昔單抗與受體的細胞外結構域的亞結構域III結合，與配體競爭，并通過影響受體二聚化而阻斷受體的活化。此外，西妥昔單抗誘導EGFR的內在化和降解(Shiqing L等人，Cancer Cell2005 ；7 :301-11)。此外，Naramura等人證實,西妥昔單抗可以通過激活患者外周血單核細胞來誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，這暗示這種機制可能促成這種抗-EGFR Mab的抗腫瘤活性(Naramura M 等人，Cancer Tmmunol Immunother 1993;37:343-9)。使用西妥昔單抗的臨床前研究已使得過表達EGFR的人異種移植腫瘤完全消退(Goldstein J等人，JTmmunol 1997 ; 158:872-9)。在具有晚期表達EGFR的實體瘤的患者中進彳丁的I期臨床試驗已證實，西妥昔單抗是被良好耐受的(Robert F 等人，J Clin Oncol 2001 ； 19:3234-43 ；Baselga J 等人，JClin Oncol 2000 ； 18:904-14 ；Shin DM等人，Clin Cancer Res 2001 ;7 :1204_13)。可歸因于西妥昔單抗的最臨床相關的不利事件是過敏反應和皮膚毒性(Shin DM等人,ClinCancerRes 2001;7:1204-13)。近來，西妥昔單抗已被美國食品和藥物管理局(FDA)的批準用于治療具有可檢測的EGFR表達的晚期結腸直腸癌患者，以單一療法或與伊立替康相聯合(ImClone Systems,Erbitux(Cetuximab). US Prescribing IFNormation. ImClone System,2004)。此外，西妥昔單抗的廣泛的II和III期臨床測試已在胰腺癌患者(Xiong HQ等人，J Clin Oncol 2004 ;22:2610-6)、非小細胞肺癌(NSCLC)患者(Lynch TJ等人，Proc Am SocClin Oncol 2004 ;RosellR 等人，Proc. Am. Soc Clin. Oncol. 2004)以及頭與頸鱗狀細胞癌(SCCHN)患者(Bonner JA 等人，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004)中繼續進行。此外，已評估了人源化抗體 h_R3/TheraCIM (Center of Mo I ecular Immuno logy )0這種Mab具有與原始鼠類抗體類似的抑制EGFR/EGF結合的能力(Mateo C等人，Immunotechnology 1997 ;3:71_81)。h_R3抑制處于單層中的A431細胞系的增殖的能力類似于西妥昔單抗。在使用h-R3的臨床前研究中，已獲得了過表達EGFR的人腫瘤異種移植物的完全消退(Viloria-Petit A 等人，Cancer Res 2001;61:5090-101)。h_R3 在古巴被“藥物質量控制中心”(Center for Drug QualityControl, CECMED)注冊用于治療晚期頭與頸癌患者(Crombet T等人，J Clin Oncol 2004 ;22:1646-54)。此外，已在其他位置繼續進行h_R3的臨床試驗測試,例如腦、乳腺、前列腺和肺(Crombet T,personal communication)。具有類似作用機制的其他抗-EGFR Mab目前正在臨床研究中。ABX-EGF是抑制配體依賴性受體活化并且抑制人腫瘤異種移植物生長的完全人類的IgG2抗-EGFR MabCYangX等人，Cancer Res 1999;59:1236-43)。近來，已報告了 ABX-EGF在結腸直腸癌患者中的 III 期臨床測試的陽性結果(Tyagi P. Clin Colorectal Cancer 2005;5:21-3)。此外，·在直腸癌和NSCLC患者中使用這種Mab的II期臨床試驗正在進行中(Tiseo M等人，Curr·Med Chem Anticancer Agents2004 ;4:139-48)。EMD 72000 (人源化的抗-EGFR Mab)已在胰腺癌患者中進行了評估(Graeven U等人，Br J Cancer 2006;94:1293-9)。然而，使用抗-EGFR Mab治療的轉移癌患者未達到顯著的存活收益。例如，使用西妥昔單抗治療的伊立替康-難治性結腸直腸癌患者能夠使疾病穩定，但它們未達到存活增加(Cunningham D等人，N. Engl. J. Med. 2004 ；351 :337_345)。這些結果導致需要研究允許增加抗-EGFRMab功效的治療組合。通過基于Mab的被動療法來誘導細胞毒性T淋巴細胞交叉呈遞((31'088-口16861^31:;注射到C57BL/6小鼠(10只小鼠/組)的側面尾靜脈中。在腫瘤攻擊后第6天，靜脈內施用7A7和對照Mab(2. 8mg/kg，在100μ I PBS中)。進行實驗后21天，處死小鼠并取出肺。計數D122肺轉移的數目。與對照Mab相比較，7A7Mab的施用顯著減少了 D122肺轉移的數目(圖3)，這種差異是統計學上顯著的(Mann-Whitney檢驗，p〈0. 0001)。實施例3 7A7Mab對于D122腫瘤的抗轉移效應依賴于⑶8+T細胞。將D122細胞(2. 5X IO5)注射到C57BL/6小鼠(10只小鼠/組)的側面尾靜脈中。在腫瘤攻擊后第6天，靜脈內施用7A7和對照Mab (2. 8mg/kg，在100 μ I PBS中)。在腫瘤攻擊后第6天開始由特異性抗體(腹膜內注射)對于CD8+細胞的耗竭，并繼續直至該測定法結束時。在小鼠的脾和肺中評估耗竭的效果。進行實驗后21天本文檔來自技高網...
【技術保護點】
抗表皮生長因子受體的抗體在制備用于刺激CD8?T細胞應答的試劑中的用途。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：L·E·費爾南德斯莫利納，G·加里多伊達爾戈，R·佩雷斯羅德里格斯，B·桑切斯拉米雷斯，A·菲爾南德斯戈麥斯，A·洛佩斯萊奎納，I·博索萊伊德爾加多，
申請(專利權)人：分子免疫中心，
類型：發明
國別省市：
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