提供了由包含厄貝沙坦或其可藥用鹽之第一層和包含HMG-CoA還原酶抑制劑以及堿性添加劑之第二層組成的雙層片劑形式的藥物制劑，其與常規復合制劑相比可提高厄貝沙坦和HMG-CoA還原酶抑制劑的溶出率和穩定性以提高藥物的生物利用度，并且使相關化合物的產生最小化，從而有效地用作穩定且優秀的治療劑用于高血壓和高膽固醇血癥。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及包含HMG-CoA還原酶抑制劑和厄貝沙坦(irbesartan)作為活性成分的雙層片劑形式的藥物制劑，其具有提高的穩定性和溶出率(dissolution rate)。
技術介紹
高脂血癥是血漿中脂質(例如，膽固醇、甘油三酯等)水平異常升高的病癥。高脂血癥(尤其是高膽固醇血癥)誘導動脈血栓形成，導致動脈硬化，其中動脈壁因脂質積累而增厚。動脈硬化在臨床上很重要，因為其可導致心血管疾病，例如缺血性心臟病、心絞痛和心肌梗死。對動脈硬化的預防可通過治療與其高度相關的高膽固醇血癥來實現。聞脂血癥或血衆中脂質水平升聞與心血管疾病和動脈硬化的發生頻率升聞相關聯。高脂血癥更具體的類型可包括高膽固醇血癥、家族性異常β脂蛋白血癥、糖尿病性血脂異常(diabetic dyslipidemia)、與腎病相關的血脂異常、家族性混合型高脂血癥等。高膽固醇血癥導致血漿中LDL-膽固醇和總膽固醇水平升高。LDL在血液中轉運膽固醇。此外， 家族性異常β脂蛋白血癥(也稱為III型高脂血癥)的特征在于血漿中積累PVLDL(極低密度脂蛋白)。此外，該癥狀參與將正常的載脂蛋白Ε3替代為異常的同工型——載脂蛋白Ε2。糖尿病性血脂異常導致多種脂蛋白紊亂，包括VLDL-膽固醇的超量產生、VLDL甘油三酯的異常脂解、LDL-膽固醇受體活性降低、III型高脂血癥的頻繁發生等。腎病相關的血脂異常難以治療，并且頻繁發生的實例有高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。家族性混合型聞脂血癥分為多種聞脂血癥表型，即Ila、lib、IV、V或聞載脂蛋白β脂蛋白血癥 (hyperapobetalipoproteinemia)。數十年來，HMG-CoA還原酶抑制劑已被用于治療高脂血癥。已知這些化合物在人體中降低總膽固醇和LDL-膽固醇并且在一些個體中提高HDL-膽固醇。在膽固醇的生物合成中，HMG-CoA向甲輕戍酸(mevalonate)的轉化是早期且限速的步驟。對HMG-CoA還原酶(其阻斷甲羥戊酸的產生)的抑制是基于HMG-CoA還原酶抑制劑表現出對總膽固醇以及對 LDL-膽固醇的降低作用而實現的(Grundy S. Μ. ,N. Engl. J. Med. ,319(1) :24-32, 25-26, 31(1988))。HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括美伐他汀(美國專利No. 3，983，140)、洛伐他汀 (還稱為美維諾林(mevinolin);美國專利No. 4，231，938)、普伐他汀(美國專利4，346，227 和 4, 410, 629)、普伐他汀內酯(美國專利 4, 448, 979)、velostatin(還稱為 synvinolin)； 美國專利 4, 448, 784 和 4, 450, 171)、辛伐他汀(simvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀等。根據美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)對沃納-蘭伯特(Warner-Lambert)的立普妥 (Lipitor )的核準基準摘要(Summary Basis of Approval, SBA),阿托伐他汀以多種無定形和結晶形式存在。起初,阿托伐他汀是以無定形形式合成 的，但已報道該形式是吸濕的并且當暴露于氧時不穩定。另一方面，后來開發的阿托伐他汀的結晶形式顯示出提高的體內吸收率(即，Cmax升高約50%)，但對熱、潮濕、低 PH環境和光高度敏感，這需要在產品開發中注意選擇賦形劑或添加劑。厄貝沙坦(化學上稱為3-丁基-3-((4-(2-(2-四唑-5-基)苯基)苯基)甲基)-1，3_ 二氮雜螺(4，4)壬-1-烯-4-酮)是血管緊張素II受體拮抗劑，其阻斷血管緊張素II ( 一種引起血管收縮的物質)與ATl結合，因而表現出抗高血壓作用。它選擇性地阻斷ATl受體，但允許血管緊張素II與AT2受體結合，從而抑制內皮增殖、血管收縮和組織修復，同時維持血管舒張。在過去的數年中，這些市售的血管緊張素II受體拮抗劑已廣泛地用作高血壓治療藥物。已通過臨床試驗證明了它們的作用 已知這些血管緊張素II受體拮抗劑有效地用于預防或治療與多種高血壓癥狀相關的心力衰竭、心肌梗死后的心律失常和心力衰竭、糖尿病并發癥、腎衰竭和中風。此外， 已知它們具有其他作用，例如抗血小板作用、預防動脈硬化、抑制醛固酮的不良作用、減輕代謝綜合征癥狀以及預防循環疾病惡化。厄貝沙坦是松密度和振實密度(tap density)相對較低的蓬松物質。此外，厄貝沙坦是黏性的并且可黏 附于表面(例如，片劑沖面和沖模)，在壓片(tableting)中造成問題。此外，因為厄貝沙坦的水溶解度(即，水中的溶解度)較低，因此使用表面活性劑來增強片劑的潤濕或溶解度是至關重要的(韓國專利No. 0442719)。當與HMG-CoA還原酶抑制劑組合使用血管緊張素II受體拮抗劑時，不僅與每種單一制劑相比更有效地治療高血壓和高脂血癥，而且還可通過增強血管內皮細胞(保護性的膜)和提高胰島素敏感性的結果來治療糖尿病。此外，已證明約60%的高血壓患者還患有高脂血癥，并且高血壓和高血脂彼此密切相關。向患有心血管疾病的患者共施用這兩種藥物高度有效地減少并發癥(例如，中風和中風導致的死亡)的發生并且預防糖尿病。韓國專利公布No. 2009-0114328和2009-0114190中公開了厄貝沙坦與阿托伐他汀的復合制劑。所述復合制劑允許在2小時的時間中延遲釋放兩種藥物中的一種，以實現防止ARB (包括厄貝沙坦)與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用的目的。然而，該延遲釋放制劑僅設計用于體外測試(例如，溶出測試儀)，并且難以通過使用所述制劑制備具有恒定延遲釋放速率的產品。此外，由于個體胃腸道運動的差異，也難以精確地預測延遲釋放時間。此外，已知厄貝沙坦主要通過細胞色素P450的2C9(—種肝代謝酶)來代謝，而 HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，losuvastatin、匹伐他汀和普伐他汀)很少通過肝代謝,并且HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀)主要通過細胞色素P450的3A4來代謝，這表明厄貝沙坦與HMG-CoA還原酶抑制劑之間相關的可能性很小或不存在。因此，當復合制劑中的兩種藥物彼此之間沒有相關性時，認為速釋制劑(其在短時間內顯示兩種藥物的療效)是理想的，本專利技術的專利技術人因此通過開發含有HMG-CoA還原酶抑制劑與厄貝沙坦作為活性成分的速釋制劑而完成本專利技術，所述制劑具有提高的穩定性和溶出率。專利技術簡述因此，本專利技術的目的是提供HMG-CoA還原酶抑制劑與厄貝沙坦的復合制劑，由于厄貝沙坦與HMG-CoA還原酶抑制劑的物理和化學相互作用被最小化，所以所述制劑具有提高的穩定性，并且顯示出對這兩種藥物的速釋特性，以及提高的厄貝沙坦溶解度和生物利用度。根據本專利技術的另一方面，提供了雙層片劑形式的藥物制劑，所述片劑包含a)第一層，其包含厄貝沙坦或其可藥用鹽；以及b)第二層，其包含HMG-CoA還原酶抑制劑和堿性添加劑。本專利技術的復合制劑可提高厄貝沙坦和HMG-CoA還原酶抑制劑的溶出率和穩定性， 從而與常規復合制劑本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：金用鎰，羅榮俊，金珉貞，金永勛，樸宰賢，禹鍾守，
申請(專利權)人：韓美科學株式會社，
類型：
國別省市：
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