治療非酒精性脂肪肝的二甲雙胍和依折麥布聯(lián)合的組合藥物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含：二甲雙胍類降糖藥，選擇性地為一種其藥學(xué)上可接受的鹽形式；膽固醇吸收抑制依折麥布以及藥用載體。所述藥物組合物適用于治療非酒精性脂肪肝。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及含有雙胍類降糖藥物、膽固醇抑制劑依折麥布和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝，本專利技術(shù)屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
非酒精性脂肪肝(NAFLD)的疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，通常情況下它被認(rèn)為是一種良性及靜止的病變，但也可在較短期內(nèi)發(fā)展為不可逆的肝損害，最終導(dǎo)致肝功能衰竭。隨著人們生活水平的提高，NAFLD發(fā)病率逐年增加，已成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝病；在普通人群中患病率是10% 24%，2型糖尿病患者中患病率為28% 55%，而在高血壓和肥胖患者中患病率更是高達(dá)27% 92%和60% 95%。 此外，NAFLD在肥胖兒童和青少年人群中患病率也逐年增加，小型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童中NAFLD的患病率是2. 6% 25%。非酒精性脂肪肝的病因還未完全清楚，目前認(rèn)為與肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等代謝綜合征有關(guān)。現(xiàn)代研究認(rèn)為，幾乎所有的NAFLD均有外周組織及肝組織的胰島素抵抗，胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，其嚴(yán)重程度與 NAFLD的病情進(jìn)展有關(guān)。NAFLD的發(fā)生與胰島素抵抗及其相關(guān)的代謝紊亂癥侯群，如2型糖尿病、中心性肥胖、高血脂、高血壓、高尿酸血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和多囊卵巢綜合征等密切相關(guān)。NAFLD的治療包括生活方式干預(yù)和藥物治療，這些藥物通過增加胰島素敏感性、改善炎癥和肝臟纖維化達(dá)到治療目的。雙胍類藥物(包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍等)是治療糖尿病的基本藥物，能通過增加脂肪酸在脂肪組織中的氧化改善周圍組織的胰島素敏感性。其作用的分子機(jī)制與肝臟激酶BI (liver kinaseBl, LKB1)的磷酸化有關(guān)關(guān)。LKBl是有激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的作用。AMPK是體內(nèi)一種能量代謝的調(diào)節(jié)器，可以刺激導(dǎo)致ATP產(chǎn)生的能量降解途徑(糖酵解、脂肪酸氧化、線粒體生物合成)和抑制消耗ATP的能量合成過程(糖異生作用、肝糖、脂肪酸、蛋白質(zhì)合成)。 當(dāng)機(jī)體需要能量時(shí)，肌肉中AMPK通過誘導(dǎo)已糖激酶II表達(dá)、促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLU4) 表達(dá)和向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，增加肌肉細(xì)胞葡萄糖的攝取。在肝臟，AMPK通過誘導(dǎo)CREB結(jié)合蛋白 (CREB-bindingprotein, CBP ；cAMP-response elem entbinding protein, CREB)憐酸化使糖異生酶(CREB-CBP-T0RC2)轉(zhuǎn)錄復(fù)合體解離導(dǎo)致肝糖異生減少。二甲雙胍激活A(yù)MPK對脂質(zhì)代謝也有有益的作用。通過磷酸化，AMPK使乙酰輔酶A羧化酶和HMG-CoA還原酶滅活， 從而減少脂肪酸合成酶的表達(dá)、激活丙二酰輔酶A羧化酶，導(dǎo)致脂肪酸以及膽固醇合成減少。AMPK還具有抑制與脂肪酸合成有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c的作用。而在NAFLD患者，SREBP-1c活性明顯增加。最近一些研究還顯示，二甲雙胍的作用不僅通過直接抑制脂肪合成，同時(shí)也通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的合成和分泌拮抗脂肪組織的增加。由于二甲雙胍改善胰島素抵抗的 特性和可靠的安全性，在NAFLD尤其是伴有代謝綜合征患者的治療中是不可替代并有發(fā)展前景的藥物。由于高血脂癥是脂肪肝發(fā)生的重要血清學(xué)基礎(chǔ)，并存的血脂紊亂又是NAFLD進(jìn)展以及發(fā)生心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素。因此，改善血脂異常就成為脂肪肝治療的重要課題之一。依折麥布(ezetmiibe, EZ,商品名Zetia)是一種新的調(diào)血脂藥物,為選擇性膽固醇吸收抑制劑，可抑制膽固醇從小腸吸收。EZ由先靈葆雅制藥公司研制和開發(fā)，F(xiàn)DA于2002 年10月批準(zhǔn)其片劑在美國上市。EZ的化學(xué)名為1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3- (4-氟苯基)-3 (S) 羥丙基]-4 (S)-(4-羥苯基)-2-唑酮，分子式為C24H21F2NO3，相對分子質(zhì)量409. 4。EZ通過選擇性地抑制膽固醇和相關(guān)植物留醇類(phytosterols)在小腸部位的吸收,進(jìn)而降低血中總膽固醇(totalC)和甘油三酯(TG)水平。EZ可降低高脂血癥患者的totalC，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，載脂蛋白B (apoIipopiOte in B, A po B)和TG水平，并增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。EZ還可作為純合子家族性谷留醇血癥患者降低高谷留醇和菜油甾醇(capesteiOl)水平的飲食治療的輔助手段。研究表明降脂藥物在NAFLD的治療中擁有廣闊美好的前景，其效果及安全性已經(jīng)在國際上的大量臨床試驗(yàn)及研究中取得了較好的結(jié)論。因此，雙胍類藥物和依折麥布配伍具有一定的藥理學(xué)依據(jù)，二者發(fā)揮協(xié)同作用，對非酒精性脂肪肝治療比各有效成分單獨(dú)用藥有明顯促進(jìn)作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了包含雙胍類藥物或其藥用鹽、膽固醇吸收抑制劑依折麥布組合物， 二者具有協(xié)同效應(yīng)，其對非酒精性脂肪肝有非常好的療效，比各有效成分單獨(dú)應(yīng)用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療非酒精性脂肪肝、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、肥胖癥及相關(guān)疾病。特別優(yōu)選于非酒精性脂肪肝預(yù)防或治療。具體實(shí)施例方式根據(jù)本專利技術(shù)，雙胍類藥物可以以其一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式施用，鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、glycoxylate、谷氨酸`鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡糖磷酸、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽或；磷酸鹽。其中優(yōu)選的鹽形式是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。雙胍類藥物的藥學(xué)上可接受的鹽以本身已知的方式通過雙胍類藥物對應(yīng)的酸進(jìn)行作用而獲得。二甲雙胍的每天一次的量通常為250mg/天 1500mg/天，最為常見的組合物包含500mg/天 850mg/天的二甲雙胍。苯乙雙胍含量為25mg/天 200mg/天。丁二胍含量為IOOmg/天 200mg/天。依折麥布每天的服用量為IOmg/次，I次/d。雙胍類藥物的量和依折麥布的量一起提供足以組成有效組合量的組合劑量，以便于各組分的優(yōu)選量以例如單劑量、單注射或單膠囊或通過多達(dá)兩次或兩次以上的單劑量形式提供。每天服用兩次或三次本專利技術(shù)的藥物組合物含有治療有效量的各種活性成分，因此，雙胍類藥物和依折麥布的用量比值相應(yīng)地變化。根據(jù)本專利技術(shù)，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，一種為雙胍類降糖藥包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍，一種為膽固醇吸收抑制劑依折麥布。當(dāng)口服給藥時(shí)， 本專利技術(shù)組合物的劑型包括但不僅限于片劑、舌下含片、泡騰片、包衣片、糖衣片、分散片、腸溶片、顆粒劑、明膠膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液。特別指出的是含有雙胍和依折麥布的藥物組合物制成片劑或膠囊。當(dāng)非腸道給藥時(shí)，本專利技術(shù)組合物是用于慢速靜脈輸注的包裝在管形瓶或瓶中的注射溶液和懸浮液形式。本專利技術(shù)組合物更優(yōu)選非腸道給藥，或者更優(yōu)選口服給藥。將該組合藥物制成口服制劑藥劑學(xué)上可接受的載體包括填充劑 (如淀粉、乳糖、纖維素、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、磷酸氫鈣)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于含有雙胍類降糖藥或其藥用鹽、膽固醇吸收抑制依折麥布和可藥用載體。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于含有雙胍類降糖藥或其藥用鹽、膽固醇吸收抑制依折麥布和可藥用載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類選自以下形式的鹽鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基こ酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為ニ甲雙胍、苯こ雙胍、丁ニ胍。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為ニ甲雙胍。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于單位劑量含ニ甲雙胍或其藥用鹽含量為250mg 1500mg ;苯こ雙胍或其藥用鹽含量為25mg 200mg ;或丁ニ胍或其藥用鹽含量為IOOmg 200mg。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的ニ甲雙胍或其藥用鹽含量為500mg IOOOmg ;苯こ雙胍或其藥用鹽含量為50mg IOOmg ;丁ニ胍或其藥用鹽的含量為IOOmg 150mg。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的ニ甲雙胍或其藥用鹽含量為500mg ;苯こ雙胍或其藥用鹽含量為50mg ;丁ニ胍或其藥用鹽含量為150mg。...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李剛，徐俊梅，郭敏，馬慧，尹若熙，
申請(專利權(quán))人：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：