治療非酒精性脂肪肝的雙胍類和普羅布考的組合藥物制造技術

本發明專利技術涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含：雙胍類降糖藥，選擇性地為一種其藥學上可接受的鹽形式；普羅布考降脂藥以及藥用載體。所述藥物組合物適用于治療非酒精性脂肪肝。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及含有雙胍類降糖藥物、普羅布考降脂藥和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物用于預防和治療非酒精性脂肪肝，本專利技術屬于藥學領域。
技術介紹
目前認為非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty liverdisease, NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的以肝細胞脂肪變性和脂肪儲積為病理特征的一種臨床綜合征。NAFLD與胰島素抵抗相關的肥胖、2型糖尿病密切相關，是代謝綜合征在肝臟表現，其中血脂代謝紊亂是形成脂肪肝的重要因素之一，高脂血癥致脂肪肝的機制可能與“二次打擊”學說有關，第一次打擊主要是胰島素抵抗，引起良性的肝細胞類脂質沉積，第二次打擊主要是氧化應激和脂質過氧化，是疾病進展的關鍵，持久大量的活性氧(ROS)產生引起脂質過氧化反應，形成脂質過氧化產物，導致脂肪性肝病發生炎癥，壞死和纖維化。目前對NAFLD尚無有效的治療方法，一般采用飲食控制、運動、降血脂、降低胰島素低抗等多種綜合措施。NAFLD患者廣泛存在胰島素抵抗(IR)，NAFLD被認為是IR在肝臟的表現，IR程度隨肝臟脂肪含量的增加而加重。國內外多項研究已表明NAFLD患者存在空腹和餐后高胰島素血癥和IR，而且在非肥胖的脂肪肝患者中得到了相同的結果。改善IR的措施有生活方式干預、藥物干預，后者藥物常用胰島增敏劑，雙胍類藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍，是近年來研究最多用于NAFLD治療的藥物，其主要作用部位在線粒體，刺激丙酮酸激酶、月旨肪酸B氧化和無氧化酵解(產生乳酸)，抑制 脂肪生成酶的表達，改善肝臟的胰島素抵抗，增加周圍組織糖的無氧酵解及抑制肝糖異生，并有降低血TG并抑制膽固醇的合成和儲存。由于高血脂癥是脂肪肝發生的重要血清學基礎，并存的血脂紊亂又是NAFLD進展以及發生心腦血管事件的重要危險因素。因此，改善血脂異常就成為脂肪肝治療的重要課題之一。普羅布考(piObucol)又名丙丁酚，化學名為4，4-[(1-甲基亞乙基)雙(硫基)]雙[2，6-雙(I，1-二甲基乙基苯酚)]，分子式為C31H48O2S2。普羅布考是一種具有抗氧化作用的降脂藥，其降脂作用是通過降低膽固醇合成與促進膽固醇分解使TC和LDL-C降低，改變HDL-C亞型的性質和功能，使血清LDL-C減低。普羅布考可抑制HMG-CoA還原酶和甲羥戍酸-焦憐酸脫羧酶(mevalonate pyrophosphate decarboxylase,MPD),從而抑制膽固醇的合成，而且還可增強膽固醇酯轉移蛋白(cholesterolester stransfer prot ein,CETP)的活性，加強膽固醇逆向轉運至肝，經LDL-R清除。普羅布考亦可使肝細胞表面LDL-R數目和活性增加，且可使LDLl向LDL2轉化增加，從而促進LDL代謝。通過以上途徑，普羅布考可有效降低血清TC、LDL-C0另外，普羅布考可改變HDL-C亞型，使富含膽固醇的HDL2b向貧脂的顆粒小的HDL3b轉變增加。由于改變的是其中的膽固醇部分，作為脂質轉運體的HDL總分子數以及載脂蛋白部分并不改變，故雖使血中HDL-C測定值下降，但活性卻明顯增強，更有利于膽固醇的代謝。普羅布考對TG影響較小。據報道，普羅布考不僅無肝毒性，而且可顯著改善肝功能。研究表明普羅布考降脂藥物在NAFLD的治療中擁有廣闊美好的前景，其效果及安全性已經在國際上的大量臨床試驗及研究中取得了較好的結論。因此，雙胍和普羅布考配伍具有一定的藥理學依據，對非酒精性脂肪肝治療比各有效成分單獨用藥有明顯促進作用。
技術實現思路
本專利技術提供了包含雙胍類降糖藥或其藥用鹽、普羅布考降脂物組合物，二者具有協同效應，其對非酒精性脂肪肝有非常好的療效，比各有效成分單獨應用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療非酒精性脂肪肝、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、肥胖癥及相關疾病。特別優選于非酒精性脂肪肝預防或治療。具體實施例方式根據本專利技術，雙胍類藥物可以以其一種藥學上可接受的鹽的形式施用，優選的鹽形式是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。雙胍類藥物的藥學上可接受的鹽以本身已知的方式通過二甲雙胍對相應的酸進行作用而獲得。雙胍類藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。二甲雙胍的每天一次的量通常為250 1500mg/$， 最為常見的組合物包含500 850mg/$的二甲雙胍。苯乙雙胍含量為25 200mg/$。丁二胍含量為100 200mg/天。普羅布考每天的服用量為500mg/次，2次/d。每天服用兩次或三次本專利技術的藥物組合物含有治療有效量的各種活性成分，因此，雙胍類藥物和普羅布考的各個用量比值相應地變化。雙胍類藥物的量和普羅布考的量一起提供足以組成有效組合量的組合劑量。所述有效量可以是血糖或血脂異常或疾病的抑制性治療量或足以實現預防的量。根據本專利技術，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，一種為雙胍類降糖藥，一種為普羅布考降脂藥。 該組合物的劑型包括但不僅限于片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是含有雙胍和普羅布考的藥物組合物制成片劑或膠囊。根據本專利技術，雙胍類藥物和普羅布考的組合可以依據于本專利技術范圍內的新的治療組合物的形式提供。治療組合物中各組分的相對量可以變化并可以為上面所述的量。上述雙胍類藥物和普羅布考可以在治療組合物中提供，以便于各組分的優選量以例如單劑量、單注射或單膠囊或通過多達兩次或兩次以上的單劑量形式提供。本專利技術組合物優選非腸道給藥，或者更優選口服給藥，盡管不排除其他給藥途徑。當口服給藥時，本專利技術組合物是包衣片、泡騰片、明膠膠囊、散劑、顆粒劑。該組合藥物包含藥劑學上可接受的載體包括填充劑(如淀粉、乳糖、纖維素、微晶纖維素、無機鹽類、磷酸氫鈣)；粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、藻酸、羧甲基纖維素、糊精、藻酸鈉、乙基纖維素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素)崩解劑(藻酸、羧甲基纖維素、膠態二氧化硅、交聯羧甲基纖維素、硅酸鋁鎂、聚乙烯吡咯烷酮、預交化淀粉、瓜爾膠)；矯味劑(可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉等)；潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸單甘油酯、滑石粉、蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸、己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂等月桂酸硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)；穩定劑(例如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸以及山梨酸)本文所使用的“有效量“是指對患者施用的劑量或有效量。欲對患者施用的劑量或有效量和對受試者的施用頻率可以由本領域普通技術人員通過采用已知的技術和通過觀測在類似條件下獲得的結果而容易地進行確定。在確定的有效量或劑量中，要考慮的因素包括但不限于所使用化合物的效力和作用持續時間，待治療的疾病的性質和嚴重性，以及待治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康狀況和個體反應以及其他相關的情況。本專利技術中雙胍類藥物或其藥用鹽和普羅布考的給藥量及給藥比率可隨患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而大幅變化，一般而言，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于含有雙胍類降糖藥或其藥用鹽、普羅布考降脂藥和可藥用載體。

【技術特征摘要】
1.一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于含有雙胍類降糖藥或其藥用鹽、普羅布考降脂藥和可藥用載體。2.根據權利要求1的所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類選自以下形式的鹽鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為二甲雙胍。5.根據權利要求3或4所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為250mg 1500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為25mg 200mg ;或丁二胍或其藥用鹽含量為 IOOmg 200mg。6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為 500mg IOOOmg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg IOOmg ;丁二胍或其藥用鹽的含量為 IOOmg 150mg。7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為 500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg ;丁二胍或其藥用鹽含量為150mg。8.根據權利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的普羅布考含量為 50mg IOOOmg09.根據權利要求8任一...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李剛，郭敏，李長勝，馬慧，尹若熙，徐俊梅，
申請(專利權)人：內蒙古醫科大學，
類型：發明
國別省市：