一種氟替卡松類衍生物的關鍵中間體17-β羧酸衍生物的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種氟替卡松類衍生物的關鍵中間體17-β羧酸的合成方法，所述方法以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物為原料，在強堿和次鹵酸鹽氧化劑的作用下，對應制備得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17-β羧酸衍生物。本發明專利技術所用的氧化劑便宜易得，環境污染小，并且反應選擇性好，收率高，后處理簡單，產品易分離，適合工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種丙酸(糠酸)氟替卡松及其類似物關鍵中間體17-β羧酸(I )、(II)的合成方法。
技術介紹
丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)為德國葛蘭素威康公司開發的一種新型糖皮質激素藥物，該藥物與其他糖皮質激素相比具有很強的療效和較弱的不良反應，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate),是由葛蘭素史克(GSK )公司研發，2007年4月在美國上市的新藥鼻噴霧劑，商品名為Veramyst。與丙酸氟替卡松相比,糠酸氟替卡松的受體親和力更高，藥效時間延長。目前丙酸(糠酸)氟替卡松及其類似物關鍵中間體17-β羧酸(I)、(11) 一般都是由(V)、(VI)經高碘酸氧化得到(W02004001369，CN100497367C, W02008115069)，該方法采用的原料合成成本較高；也有文獻報道采用空氣氧化(V)、(VI)得到(I )、(Π)(W02004052912, J.0rg.Chem., 1986，51，2315-2328)但是反應時間長，收率偏低；中國專利(CN1244593C)采用雙氧水氧化氟米松21-乙酸酯得到17_β羧酸(I );中國專利(CNlO 1838301)報道了從(III)、(IV)經過上碘，置換，水解，氧化得到(I )、( II)，路線繁瑣，成本較高，總體收率較低。

【技術保護點】
一種式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17?β羧酸衍生物的合成方法，其特征在于以式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的化合物為原料，在強堿和次鹵酸鹽氧化劑的作用下，對應制備得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的17?β羧酸衍生物;式（I）或式（III）中，R1為H或鹵素；R2、R3各自獨立為H、OH或鹵素；R4為H、OH或C1~C4的直鏈烷基；式（II）或式（IV）中，R5為H或鹵素，R6為H、OH或C1~C4的直鏈烷基；所述鹵素為F、Cl、Br或I。FDA0000269096011.jpg

【技術特征摘要】
1.一種式(I)或式(II)所示的17-β羧酸衍生物的合成方法，其特征在于以式(III)或式(IV)所示的化合物為原料，在強堿和次鹵酸鹽氧化劑的作用下，對應制備得到式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物；2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟:將式(III)或式(IV)所示的化合物、次鹵酸鹽、強堿在反應溶劑中，在_20°C 50°C溫度下攪拌反應，反應廣10小時，反應結束后，反應液經后處理，對應制得式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物； 所述式(III)或式(IV)所示的化合物、強堿、次鹵酸鹽的物質的量之比為1.0:10.0 26.0:3.0 9.0 ； 所述次齒酸鹽為次氯酸鹽、次溴酸鹽或次碘酸鹽。3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(I)或式(III)中，R1為H或F;R2 SF5R3 為 OH5R4 為甲基。4.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(II)或式(IV)中，R5為H或F;R6為甲基。5.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述次鹵酸鹽為次溴酸鈉、次氯酸鈉或次碘酸鈉。6.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。7.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應溶劑為水和有機溶劑的混合，所述有機溶劑為下列一種或兩種以上的混合:甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、四氫...

【專利技術屬性】
技術研發人員：蘇為科，周嘉第，施湘君，張汝金，張崢斌，
申請(專利權)人：浙江工業大學，浙江仙居君業藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：