用松弛素治療與急性心力衰竭相關的呼吸困難制造技術

本發明專利技術涉及用松弛素治療與急性心力衰竭相關的呼吸困難。具體地，本發明專利技術涉及在受急性失代償性心力衰竭癥狀困擾的人類個體中治療代償失調的方法。本文所述的方法利用松弛素的施用。

【技術實現步驟摘要】

本公開物涉及在受急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heartfailure)癥狀困擾的人類個體中治療代償失調的方法。本文所述的方法利用松弛素的施用。
技術介紹
急性心力衰竭(AHF)或急性失代償性心力衰竭(ADHF)包含種類繁雜的一組障礙，其通常包括呼吸困難(呼吸短促)、水腫(液體潴留)和疲勞。例如，因充血性心力衰竭惡化而出現呼吸短促的患者將落入AHF患者組中。然而，AHF的診斷是很困難的，盡管這種病癥高度流行并且伴有較大的發病率和死亡率，但對最佳治療仍不能充分定義。圍繞治療的困難首先為缺少疾病的明確定義。術語“急性失代償性心力衰竭”廣泛代表了新的或惡化的呼吸困難、疲勞或水腫的癥狀或體征，其導致住院或非預定的醫療護理。這些癥狀與左心室功能的潛在惡化一致。有時將“急性心力衰竭”定義為在無既往心力衰竭史和以前功能正常的患者中心力衰竭 癥狀或體征的發作。這是不常見的AHF誘因，特別是在無伴隨的急性冠狀動脈綜合征的患者中。AHF更頻繁地發生于具有以前已確定的心肌功能障礙(收縮性或舒張性)的患者中，例如在相對穩定一段時間后呈現癥狀或體征惡化的充血性心力衰竭(CHF)患者中(Allen 和 0，Connor，CMAJ176(6):797-805,2007) 因此，AHF 可以在無既往CHF史的情況下發生、基于既往CHF患者(功能性)的病理生理起因或者是既往CHF患者(結構性)的解剖學原因的結果。因此，AHF可以是功能性和/或結構性疾病。對代償失調的急性觸發物的鑒別以及心臟充盈壓和心輸出量的非侵入性特征是控制的關鍵。可以使用利尿藥、血管舒張劑、連續氣道正壓通氣和正性肌力藥(inotrope)來緩解癥狀。然而，目前尚無可用的已在中期臨床結果中表現出(在大的前瞻性隨機臨床試驗中)提供顯著改善的治療AHF的物質。根據醫療保險與醫療補助管理中心(the Center for Medicare and MedicaidAdministration), AHF是單個最昂貴的入院診斷。AHF每年造成一百萬次以上的住院，并且六個月內再次住院高達50%。年死亡率接近50%(對于那些具有紐約心臟病學會分類III級或IV級癥狀的患者)。一般而言，初次住院期間的非侵入性醫療護理、再入院之前的次佳治療和患者不服從治療強烈促成高的再入院率。在入院前具有典型AHF癥狀的50%患者接受的治療相比于初次咨詢時他們的健康護理提供者所給予的治療沒有改變(McBride等人,Pharmacotherapy23(8):997-1020,2003)。雖然傳統上AHF被視為一種與鈉和水潴留以及左心室(LV)功能障礙相關的障礙，但是現在還將其理解為與神經激素活化相關(Schrier等人，The New England Journalof Medicine341(8):577_585，1999)。如上所示，AHF的臨床綜合征特征在于出現與液體在肺間質和肺泡腔內快速蓄積相關的呼吸困難，其是由快速升高的心臟充盈壓(心源性肺水腫)引起的。更具體而言，AHF也可表現為不伴有肺水腫的左心室充盈壓升高和呼吸困難。最常見的是由于左心室收縮或舒張功能障礙引起，伴有或不伴有額外的心臟病狀如冠狀動脈疾病或瓣膜異常。另外，在無心臟病的情況下由于肺毛細血管楔壓升高，許多病癥或事件能引起心源性肺水腫，包括重度高血壓(特別是腎血管性高血壓)和重度腎臟疾病。在過去幾十年期間因AHF造成的入院增多，設想在將來會繼續增多。通常基于傳統而非證據來診斷和控制AHF。為了減少與這種障礙相關的費用和優化患者結果，新方法和更好的治療是必要的。利尿藥療法為緩解肺充血和液體潴留癥狀的主要治療方法。袢利尿劑的連續輸注療法而非快速推注給藥可以增強療效和減少利尿藥耐藥性的程度。基于兒茶酚胺和基于磷酸二酯酶的變力性療法是有效的，但心律失常發生風險的增加和對存活的潛在負面影響限制了它們的應用。血管舒張劑療法中使用的NATR0C0R(由Scios上市的奈西立肽)是一種藥理學前負荷和后負荷降低劑，但基于臨床試驗證據，應將其用于對靜脈內硝酸酯/鹽療法具有抗藥性的那些患者(McBride等人，同上)。血管升壓素受體拮抗劑和腺苷受體拮抗劑在侵襲性利尿期間提供一些改善的腎保護作用(Tang等人，CurrentCardiology Reviewsl (I):1_5，2005)。容量和灌流狀態提供了患者的心臟性能的有用線索，幫助對患有AHF的患者制定治療計劃。醫療護理提供者必須頻繁地重新評估患者的血液動力學狀態來確定容量和灌流狀態。通過評估患者是濕的、干的、還是具有平衡的液體水平(分別為血容量過多、血容量減少或液量正常(euvolemia))來確定容量狀態，通過確定患者是冷的、涼的/微溫的、還是溫熱的(分別具有極 低、微低或正常的灌流)來評估灌流。充血的證據包括頸靜脈擴張、右側頸內靜脈壓力升高、陽性腹-頸靜脈反射(positive abdominal-jugular neck veinreflex)、水腫、腹水和捻發音(罕見)的體征以及呼吸困難、端坐呼吸和陣發性夜間呼吸困難的癥狀。另外，在入院時可進行各種檢測，包括胸部X射線照片、動脈血氣水平、肝功能檢測、血液學檢測、心電圖和基礎代謝情況。身體檢查方面的發現和鈉尿肽血清水平測定的結果能用來指導患有急性失代償性心力衰竭的患者的治療。響應于舒張末期壓升高和心室容積擴張主要從心室肌中分泌腦鈉尿肽或B型鈉尿肽(BNP)。BNP的測量能幫助將CHF診斷為AHF,并且BNP水平能用來評估因急性代償失調入院期間的臨床狀態和治療有效性(Albert等人，Critical Care Nurse 24(6): 14-29，2004)。雖然在慢性心力衰竭控制領域已取得了重大進步，但臨床醫師繼續致力于尋求最佳策略治療急性代償失調的患者，包括受AHF困擾的患者。現在對心力衰竭患者中心臟和腎臟之間出現的復雜的相互作用的了解已逐漸增加。鑒于此，用于治療這種患者人群的許多傳統治療能明顯改變腎功能，并因此不再被認為是最佳的治療選擇。期望獲得更綜合性的方法，本公開物解決了這一需要。優選實施方案的簡述本公開物提供了通過施用松弛素來治療與急性失代償性心力衰竭(AHF)相關的病癥的方法。由于AHF相關癥狀而入院的數量正在穩步上升，且與護理這一患者人群相關的費用是驚人的。因此，需要新的治療方法，本公開物滿足了這一需要。本公開物的一個優點是施用松弛素引起平衡的血管舒張，其防止被診斷為患有與AHF相關的病癥的個體出現進一步的惡化。鑒于此，能保持所述個體處于穩態水平，在穩態水平下不需要住院，從而使醫院訪視的次數或持續時間顯著減少。本公開物的另一個優點是當施用于患者時，松弛素表現出有效性，并且具有很小的不良藥物反應(ADR)到沒有不良藥物反應。在本文中，松弛素表現出對減少急性代償失調具有有益作用且不引起ADR。因此，本公開物提供了一種在患有急性代償失調并且特別適于受益于松弛素治療的特殊患者人群中引起平衡的血管舒張的治療。本公開物的一個方面提供了減輕急性心臟代償失調事件的方法，其包括選擇患有急性心臟代償失調的人類個體，其中所述個體具有血管系統，且該血管系統具有松弛素受體。該方法進一步包括向本文檔來自技高網...

【技術保護點】
治療與急性心力衰竭相關的呼吸困難的方法，該方法包括：以有效減輕個體的呼吸困難的量向人類個體施用藥學上有活性的H2松弛素，其中所述個體具有與急性心力衰竭相關的呼吸困難，且在所述施用開始時處于高血壓或血壓正常的狀態。

【技術特征摘要】
2008.05.16 US 61/127,889;2008.08.28 US 61/190,5451.治療與急性心力衰竭相關的呼吸困難的方法，該方法包括: 以有效減輕個體的呼吸困難的量向人類個體施用藥學上有活性的H2松弛素， 其中所述個體具有與急性心力衰竭相關的呼吸困難，且在所述施用開始時處于高血壓或血壓正常的狀態。2.權利要求1所述的方法,其中施用所述H2松弛素至少24小時或至少48小時。3.權利要求2所述的方法,其中以約10/μ g/kg/天至約250/ μ g/kg/天范圍內的靜脈內輸注速率施用所述H2松弛素。4.權利要求3所述的方法,其中以約30/μ g/kg/天至約100/ μ g/kg/天范圍內的靜脈內輸注速率施用所述H2松弛素。5.權利要求4所述的方法，其中以約30/μg/kg/天的靜脈內輸注速率施用所述H2松弛素。6.權利要求5所述的方法，其中與不使用H2松弛素的治療相比，在治療開始后6小時呼吸困難的減輕具有統計學顯著性。7.權利要求5所述的方法，其中與不使用H2松弛素的治療相比，在治療開始后12小時呼吸困難的減輕具有統計學顯著性。8.權利要求6所述的方法，其中與安慰劑相比，在治療開始后6小時、12小時和24小時呼吸困難的減輕具有統計學顯著性。9.權利要求5所述的方法，其中所述呼吸困難的減輕持續至少約2倍治療持續時間。10.權利要求5所述的方法，其中所述呼吸困難的減輕持續至少約4倍治療持續時間。11.權利要求5所述的方法，其中所述呼吸困難的減輕持續至少約7倍治療持續時間。12.權利要求4所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的治療相比，在14天期間減輕所述個體的體重至少約0.5kg。13.權利要求5所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的治療相比，在14天期間減輕所述個體的體重至少約1kg。14.權利要求1所述的方法，其中所述個體腎損傷。15.權利要求14所述的方法，其中所述個體具有約35至約75mL/分鐘范圍內的肌酸酐清除率。16.權利要求1所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，降低所述個體60天內的死亡或再住院風險。17.權利要求16所述的方法，其中該60天內的死亡或再住院風險被降低至少50%。18.權利要求1所述的方法，其中所述個體具有需要住院的呼吸困難。19.權利要求18所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，減少住院時間至少一天。20.權利要求19所述的方法，其中以約30/μg/kg/天的靜脈內輸注速率施用所述H2松弛素，且與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，減少住院時間至少兩天。21.權利要求18所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，降低所述個體60天內由于心力衰竭或腎功能不全導致的再住院風險。22.權利要求21所述的方法，其中該60天內由于心力衰竭或腎功能不全導致的再住院風險被降低至少約50%。2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：E·烏奈莫里，S·L·特伊奇曼，G·庫特爾，D·R·斯圖爾特，M·J·維特豪斯，
申請(專利權)人：科爾泰拉公司，
類型：發明
國別省市：