可用作ATR激酶抑制劑的化合物制造技術

本發明專利技術涉及可用作ATR蛋白激酶抑制劑的吡嗪和吡啶化合物。本發明專利技術還涉及包含本發明專利技術化合物的藥學上可接受的組合物；使用本發明專利技術化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；制備本發明專利技術化合物的方法；用于制備本發明專利技術化合物的中間體；和在體外應用中使用所述化合物的方法，所述體外應用為例如激酶在生物學和病理學現象中的研究；由這類激酶介導的胞內信號轉導途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。本發明專利技術化合物具有式I，其中各變量如本文中定義。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】可用作ATR激酶抑制劑的化合物
技術介紹
ATR( “ATM和Rad3相關的”)激酶是牽連對DNA損傷的細胞應答的蛋白激酶。ATR激酶與ATM( “毛細血管擴張性共濟失調突變”)激酶和許多其它蛋白質一起起作用以調節對DNA損傷的細胞應答，通常稱作DNA損傷應答(“DDR” )。DDR刺激DNA修復，促進存活和通過活化細胞周期檢查點而阻礙細胞周期進程，從而提供修復時間。沒有DDR，則細胞對DNA損傷敏感得多，并且易死于由內源性細胞過程例如DNA復制、或常用于癌癥療法的外源性DNA損傷劑誘導的DNA損害。健康細胞可以依賴于許多用于DNA修復的不同蛋白質包括DDR激酶ATR。在一些情況中，這些蛋白質可以通過活化功能性多余DNA修復過程而彼此補償。相反，許多癌細胞在一些其DNA修復過程例如ATM信號傳導中隱藏缺陷，且由此展示對其剩余的包括ATR在內的完整DNA修復蛋白的更大依賴性。此外，許多癌細胞表達活化的癌基因或缺乏關鍵腫瘤抑制基因，且這可以使得這些癌細胞傾向于DNA復制的失調期，這反過來又導致DNA損傷。ATR已經作為DDR的關鍵成分與對受損DNA復制的應答有牽連。因此，這些癌細胞比健康細胞更依賴于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制劑可以在單獨使用或與DNA損傷劑聯用時用于癌癥治療，因為它們切斷了 DNA復制機制，而該復制機制對很多癌細胞中的細胞存活而言比健康正常細胞中的細胞存活更重要。實際上，已經證明，ATR功能的破壞(例如，通過基因缺失)在不存在和存在DNA損傷劑這兩種情況下都會促進癌細胞死亡。這提示了，ATR抑制劑作為單一活性劑或作為對放射治療或遺傳毒性化學治療的潛在敏化劑都可能是有效的。可以使用文獻中已知的各種方法表達和分離ATR肽(參見，例如 ηs a 1-Ka ^ma ζ等人，PNAS 99:10, pp6673 — 6678，2002 年 5 月 14 日；另外參見 Kumagai 等人，Celll24,pp943 — 955,2006 年 3 月 10 臼；Unsal_Kacmaz 等人，Molecular and Cellular Biology,2004 年 2 月，pl292 — 1300:和 Hal 1-Tackson 等人，Oncogene 1999,18,6707 — 6713)。由于所有這些原因，所以對開發治療癌癥用的有效和選擇性ATR抑制劑存在需求，其作為單一活性劑或作為與放射治療或遺傳毒性化學治療的聯合治療。
技術實現思路
本專利技術涉及可用作ATR蛋白激酶抑制劑的吡嗪和吡啶化合物。本專利技術還涉及包含本專利技術化合物的藥學上可接受的組合物；使用本專利技術化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；制備本專利技術化合物的方法；用于制備本專利技術化合物的中間體；和在體外應用中使用所述化合物的方法，所述體外應用為例如激酶在生物學和病理學現象中的研究；由這類激酶介導的胞內信號轉導途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。這些化合物作為單一活性劑具有令人意外的治療癌癥的能力。這些化合物還顯示與其它癌癥藥物例如順鉬在聯合治療中的令人意外的協同作用。 專利技術詳述本專利技術的一個方面提供式I的化合物:權利要求1.式I的化合物:2.權利要求1的化合物，其中 R1是HXh脂族基或四氫呋喃基，其中所述Cu脂族基任選地被一次出現的OH和至多兩次出現的F取代；R3’是H; R4是Q、-((V2烷基)-Q或C1,脂族基，其中所述C1,脂族基的至多兩個亞甲基單元任選地被O、NR’、S或CO替代； Q是具有O — 2個選自氧、氮和硫的雜原子的3 — 6元飽和的或部分不飽和的單環；Q任選地被I 一 3次出現的鹵素、CN、NRR’、OR或(^_3脂族基取代，其中所述C^3脂族基任選地被至多4次出現的F取代；J2 是 H。3.權利要求1的化合物，其中A是N。4.權利要求1或權利要求2的化合物，其中R2是H。5.權利要求1一 4任一項的化合物，其中環D是異噁唑基。6.權利要求1一 4任一項的化合物，其中環D是噁二唑基。7.權利要求5或權利要求6的化合物，8.權利要求7的化合物，具有式lb。9.權利要求8的化合物，其中R3是H或甲基。10.權利要求9的化合物，其中R3是H。11.權利要求1一 10任一項的化合物，其中R1是Cu脂族基、苯基或四氫呋喃基。12.權利要求11的化合物，其中R1是Cu脂族基或四氫呋喃基。13.權利要求12的化合物，其中R1是Cy烷基或四氫呋喃基。14.權利要求13的化合物，其中R1是Cy烷基。15.權利要求13的化合物，其中R1是甲基、異丙基、叔丁基、或四氫呋喃基。16.權利要求11- 15任一項的化合物，其中R1的Cu烷基任選地被I 一 2次出現的OH或氟取代。17.權利要求1-16任一項的化合物，其中q是I。18.權利要求17的化合物，其中J在苯基環的鄰位鍵合，如式Ic中所示:19.權利要求18的化合物，其中J是氟、C1^3烷基、O((V3烷基)或CN。20.權利要求19的化合物，其中所述Cm烷基是甲基或異丙基。21.權利要求18的化合物，其中J是氟、CH3>OCH3或CN。22.權利要求1一 16任一項的化合物，其中q是O。23.權利要求1一 22任一項的化合物，其中R4是Q、_((V2烷基)_0、或C1,脂族基，其中所述C1,脂族基的至多兩個亞甲基單元任選地被O、NR’或CO替代；且其中所述CV2烷基的一個亞甲基單元可以任選地被C(=0)替代。24.權利要求23的化合物，其中Q是具有I一 2個選自0、N或S的雜原子的5元雜芳基；具有I個選自O或N的雜原子的4 一 6元雜環基；或3 — 6元環燒基。25.權利要求24的化合物，其中Q是呋喃基、噻唑基、咪唑基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氣批喃基、批略燒麗基或3 — 6兀環燒基。26.權利要求23的化合物，其中R4是C1,脂族基、-((V4烷基)-CF3、-(C1^4烷基)-(C3-C6脂環族基)、-(C1^4烷基)-N (C1^3烷基)2、- (CV4烷基)-O ((V3烷基)、C3-C6脂環族基或四氫呋喃基，其中所述烷基任選地被取代。27.權利要求26的化合物，其中R4是Cu烷基、-(C1^4烷基)-CF3、-(C1^4烷基)-(C3-C6脂環族基)、C3-C6脂環族基或四氫呋喃基。28.權利要求26的化合物，其中R4是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、異丁基、CH(CH3)C = CCH3、CH(CH3) COOH, CH2CONH2、CH(CH3) CONH2、CH(CH3) CONHCH3、CH (CH3) CONCH2CH3) 2、環丁基、環戊基、甲基環戊基、CH(CH3)(環丙基)、CH2 (環丙基)、CH2CH2 (環丙基)、CH2CH2 (環戊基)、CH(CH3)CH2F' CH(CH3) CF3> CH2CF 3、C (CH 3)2CN、C(CH2CH3)2CN' CH(CH3) CN, CH2CN,CH2CH (CH3) CH2CH3、CH (CH2CH 3) 2CH (CH2OH) 2CH (CH3) CH2OH, CH (CH3) CH20CH3、CH2CH2OH,CH2CH2OCH3, CH2CH2N (CH3)2, CH2本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：JD·沙里耶，H·M·賓馳，D·J·赫雷，T·克萊弗蘭德，P·喬什，L·T·D·范寧，J·賓德，M·奧丹尼爾，A·N·維拉尼，R·M·A·尼格泰爾，S·J·達蘭特，S·C·揚，PH·斯托克，D·凱，P·M·里普爾，M·P·格羅特，
申請(專利權)人：沃泰克斯藥物股份有限公司，
類型：
國別省市：