被取代的多環(huán)性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前藥制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供具有抗病毒作用、特別是具有流感病毒的增殖抑制活性的化合物，更優(yōu)選是顯示帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制活性的、被取代的3-羥基-4-吡啶酮衍生物的前藥。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及表現(xiàn)帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制活性的被取代的多環(huán)性氨基甲酰基吡啶酮衍生物、其前藥和含有它們的藥物組合物。
技術(shù)介紹
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病。在日本，每年冬季有數(shù)百萬人的類流感患者的報告，流感伴隨有高的罹患率和死亡率。在嬰幼兒、老年人等高風(fēng)險人群中是特別重要的疾病，老年人中，肺炎并發(fā)率高，老年人占了因流感而死亡的人數(shù)的大多數(shù)。公知的抗流感藥物是:抑制病毒的脫殼過程的興梅屈爾(Symmetrel,商品名:金剛燒胺(Amantadine))或鹽酸金剛乙胺(Flumadine,商品名:金剛乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自細(xì)胞中出芽.釋放的作為神經(jīng)氨 酸酶抑制劑的奧塞米韋(Oseltamivir,商品名:達(dá)菲(Tamiflu))或扎那米韋(Zanamivir,商品名:瑞樂沙(Relenza))。但是,出于對耐藥株的出現(xiàn)或副作用的問題、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的擔(dān)心，人們希望開發(fā)出新型機(jī)理的抗流感藥物。 作為來自流感病毒的酶的、帽依賴性核酸內(nèi)切酶是病毒增殖所必須的，且具有宿主所不具有的病毒特異性酶活性，因此適合作為抗流感藥物的靶。帽依賴性核酸內(nèi)切酶的活性是:以宿主mRNA前體為底物、生成包含帽結(jié)構(gòu)的9 13個堿基(帽結(jié)構(gòu)的堿基不包含在該數(shù)目中)的片段。該片段發(fā)揮病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于編碼病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以認(rèn)為抑制帽依賴性核酸內(nèi)切酶的物質(zhì)是通過抑制病毒mRNA的合成來抑制病毒蛋白的合成，結(jié)果可抑制病毒增殖。已報道的抑制帽依賴性核酸酶內(nèi)切的物質(zhì)有:氟他胺(flutimide，專利文獻(xiàn)I以及非專利文獻(xiàn)I和2)或4-取代2，4-二氧代丁酸(非專利文獻(xiàn)3 5)等，但尚未在臨床上作為抗流感藥物使用。另外，專利文獻(xiàn)2 16和非專利文獻(xiàn)6中記載了與本專利技術(shù)化合物具有類似結(jié)構(gòu)的化合物作為具有HIV整合酶抑制活性的化合物的內(nèi)容，但沒有關(guān)于帽依賴性核酸內(nèi)切酶的記載。應(yīng)予說明，在專利文獻(xiàn)17中，記載了由本申請人申請的、關(guān)于具有帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制活性的“被取代的多環(huán)性氨基甲酰基吡啶酮衍生物”的專利技術(shù)，但沒有記載本專利技術(shù)涉及的前藥。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)IGB第2280435號說明書專利文獻(xiàn)2國際公開第2007/049675號小冊子專利文獻(xiàn)3國際公開第2006/088173號小冊子專利文獻(xiàn)4國際公開第2006/066414號小冊子專利文獻(xiàn)5國際公開第2005/092099號小冊子專利文獻(xiàn)6國際公開第2005/087766號小冊子專利文獻(xiàn)7國際公開第2005/016927號小冊子專利文獻(xiàn)8國際公開第2004/024078號小冊子專利文獻(xiàn)9國際公開第2006/116764號小冊子專利文獻(xiàn)10國際公開第2010/011818號小冊子專利文獻(xiàn)11國際公開第2010/011816號小冊子專利文獻(xiàn)12國際公開第2010/011819號小冊子專利文獻(xiàn)13國際公開第2010/011815號小冊子專利文獻(xiàn)14國際公開第2010/011814號小冊子專利文獻(xiàn)15國際公開第2010/011812號小冊子專利文獻(xiàn)16國際公開第2011/011483號小冊子專利文獻(xiàn)17國際公開第2010/147068號小冊子非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)ITetrahedron Lett 1995，36 (12)，200非專利文獻(xiàn)2Tetrahedron Lett 1995，36 (12)，2009非專利文獻(xiàn)3Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.1994,p.2827-283非專利 文獻(xiàn)4Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Mayl996,p.1304-130非專利文獻(xiàn)5] J.Med.Chem.2003，46，1153-11非專利文獻(xiàn)6Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)5595-5599
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供具有抗病毒作用、特別是流感病毒的增殖抑制活性的化合物。本專利技術(shù)另外的目的通過將用于向生物體施與(例如口服施與)的化合物進(jìn)行前藥化，提供在施與后可高效率地在體內(nèi)被吸收、顯示高的藥理效果的化合物。本專利技術(shù)更優(yōu)選提供通過在向生物體施與后、具有帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制活性，而抑制流感病毒的增殖的化合物和含有該化合物的藥物。本專利技術(shù)提供以下所示的專利技術(shù)。(項(xiàng)目I)式⑴所示的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，化I權(quán)利要求1.式(I)所示的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物， 化I2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫、齒素、羥基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代的低級炔基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基、可被取代基組C取代的低級烯基氧基、可被取代基組C取代的低級烷基羰基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、可被取代基組C取代的碳環(huán)基、可被取代基組C取代的碳環(huán)低級烷基、可被取代基組C取代的碳環(huán)氧基、可被取代基組C取代的碳環(huán)氧基羰基、可被取代基組C取代的雜環(huán)基、可被取代基組C取代的雜環(huán)低級烷基、可被取代基組C取代的雜環(huán)氧基、可被取代基組C取代的雜環(huán)氧基羰基、-Z-N(Rm) (Ra2)、 -Z-N (Ra3) -SO2- (Rm), -Z-N(Rat) -C ( = O)-Ra8、-Z-S-Ra9、 -Z-SO2-Ra10' -Z-N (Ra12)-C ( = O)-O-Ra13、-Z-N (RA2°)-C ( = O) -C ( = O)-Ra21、或-Z-B (-ORa22) (-ORa23)(取代基組 C、RA1、RA2、RA3、RA4、Ra7、RA8、RA9、Ra10、Ra12、Ra13、RA20、RA21、RA22、Ra23 和 Z 與權(quán)利要求I中的意思相同)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫、鹵素、羥基、羧基、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基、可被取代基組C取代的低級烷基羰基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基羰基、可被取代基組C取代的雜環(huán)基、-Z-N(Rm) (Ra2)、 -Z-N(Rat) -C ( = O)-Ra8、-Z-N (RA12)-C ( = O)-O-Ra13、或-Z-B (-ORa22) (-ORa23) (取代基組C、RA1、RA2、RA7、RA8、Ra12、Ra13、RA22、Ra23和Z與權(quán)利要求1中的意思相同)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫、鹵素、羥基、羧基、可被取代基組C取代的低級烷基、可被取代基組C取代的低級烯基、可被取代基組C取代的低級烷基氧基、可被取代基組C取代的低級烷基羰基、可被取代基組C取代的低級燒基氧基擬基、可被取代基組C取代的雜環(huán)基、或-Z-N(Rm) (Ra2)(取代基組C、RA1、RA2、和Z與權(quán)利要求1中的意思相同)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其制藥本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：高橋知佳，三神山秀勛，秋山俊行，富田健嗣，垰田善之，河井真，阿南浩輔，宮川雅好，鈴木尚之，
申請(專利權(quán))人：鹽野義制藥株式會社，
類型：
國別省市：