本發明專利技術公開了一種具有式(I)的化學結構的新型咪唑并[1，2-b]噠嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物；以及其制備方法、包含其的藥物組合物以及其作為杰納斯激酶(JAK)抑制劑在療法中的用途。式(I)。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,2-b]噠嗪以及咪唑并吡啶衍生物的制作方法，2-b]噠嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物細胞因子在調節免疫和炎癥的許多方面一范圍從免疫細胞的發育和分化至免疫反應的抑制——中具有關鍵功能。I型和II型細胞因子受體缺少能夠介導信號轉導的固有酶活性，并因此需要與酪氨酸激酶結合以用于此目的。JAK激酶家族包括四個不同成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其與I型和II型細胞因子受體結合用來控制信號轉導(Murray PJ, (2007).The JAK-STAT signalling pathway:input and outputintegration.J Immunol，178:2623)。JAK激酶各自對于某些細胞因子受體具有選擇性。關于這點，JAK缺陷性細胞株以及小鼠已證實JAK蛋白各自在受體信號傳導中的基本作用:JAK1在II型細胞因子受體(IFN以及IL-10家族)中，所述受體共有gpl30鏈(IL-6家族)以及常見的 Y 鏈(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL15 以及 IL-21) (Rodig 等人(1998).Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatory and nonredundant rolesof the Jaks in cytokine-1nduced biological response.Cell,93:373 ;Guschin 等人(1995).A major role for the protein tyrosine kinase JAKl in the JAK/STAT signaltransduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J.14:1421 ;Briscoe 等人(1996).Kinase-negative mutants of JAKl can sustain intereferon-gamma-1nduciblegene expression but not an antiviral state.EMBO J.15:799) ;JAK2在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)以及 II 型 IFN 中(Parganas 等人，(1998).JAK2 is essential forsignalling through a variety of cytokine receptors.Cell，93:385) ;JAK3 在共有常見的 Y 鏈的受體(IL-2 家族)中(Park 等人，(1995).Developmental defects of lymphoidcells in JAK3 kinase-deficient mice.1mmunity，3:771 ;Thomis 等人，(1995).Defectsin B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science，270:794 ;Russell 等人，(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID:Essential role of JAK3 in lymphoid development.Science, 270:797);并且 Tyk2 在IL-12、IL_23、IL_13和 I 型 IFN的受體中(Karaghiosoff 等人，(2000).Partial impairmentof cytokine responses in Tyk2_deficient mice.1mmunity，13:549 ;Shimoda 等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling， although it is requiredfor IL-12-mediated T cell function.1mmunity，13:561 ;Minegishi 等人，(2006).HumanTyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokinesignals involved in innate and acquired immunity.1mmunity，25:745)。受體剌激依次導致由磷酸化引起的JAK活化、受體磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化和二聚化。然后，STAT 二聚物起轉錄因子的作用，從而移位至細胞核并激活多重響應基因的轉錄。存在七種經識別的STAT蛋白:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。特定的細胞因子受體各自優先與特定的STAT蛋白結合。某些結合與細胞類型(例如:IFNg-STATl)無關，而其他結合可具有細胞類型依賴性(Muiray PJ，(2007).The JA K-STAT signaling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623)o缺陷小鼠的表型已提供了對各種JAK以及經由其發信號的細胞因子受體的功能的了解。JAK3專門與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21細胞因子受體的常見的Y鏈結合。由于這種專門性結合，JAK3基因敲除小鼠以及常見Y鏈缺陷型小鼠具有相同的表型(Thomis 等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3.Science，270:794 ;DiSanto 等人，(1995).Lymphoiddevelopment in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptorgamma chain.PNAS，92:377)。此外，這種表型在很大程度上與在常見的Y鏈或JAK3基因中持有突變/缺失的SCID患者共有(O' Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesisof severe combined immunodeficiency.Mol Immunol，41:727) 0JAK3缺陷型小鼠可存活，但呈現異常的淋巴細胞形成，這導致胸腺尺寸減小(比野生型小10-100倍)。JAK3缺陷性外周T細胞無響應且具有活化/記憶細胞表型(Baird等人，(1998).T cell developmentand activation in JAK3_deficient mice.J.Leuk.Biol.63:669)。在這些小鼠中的胸腺缺損與在IL-7以及IL-7受體敲除小鼠中所見非常類似，這表明IL-7信號傳導的缺失可說明 JAK3-/-小鼠具有所述缺陷(von Freeden-Jeffry 等人，(1995)本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·恭扎利茲羅德瑞貴之，B·米多瓊，L·維達爾吉塞伯特，J·巴赫塔娜，
申請(專利權)人：阿爾米雷爾有限公司，
類型：
國別省市：
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