聯苯吡菌胺類衍生物的制備及應用制造技術

一種具有廣譜殺菌活性的聯苯吡菌胺類衍生物及其鹽，如通式(I，II)所示：其中：X代表氧原子、氮原子、硫原子；n＝0，1，2，3，4，5…或(CH2)n代表帶有支鏈的烷基；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊酸根，對甲苯磺酸根，硫酸氫根，或其他負離子。R1代表1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2選自如下結構。

【技術實現步驟摘要】
聯苯吡菌胺類衍生物的制備及應用
本專利技術涉及聯苯吡菌胺類衍生物的制備及殺菌活性。
技術介紹
酰胺類化合物是一類重要的具有殺菌活性的化合物。自第一個酰胺類殺菌劑萎銹靈(carboxin)于1966年由有利來路公司(現科聚亞公司)成功開發和上市以來，酰胺類化合物的合成與殺菌活性研究一直成為農藥乃至醫藥界研究的熱點，有大量結構新穎的酰胺類化合物及品種報道。自從1883年Knott發現含吡唑環的安替比林具有鎮痛消炎及退熱作用以及1946年Thampson報道了2-吡唑-5-酮能抑制作物生長以來，吡唑類化合物就因其高效的生物活性引起農藥界人士的關注。吡唑甲酰胺類化合物因含有吡唑和酰胺兩種高活性結構基團，而具有廣泛的生物活性，成功開發了很多農藥新品種。吡唑甲酰胺類農藥具有獨特的作用機理，安全高效、無互抗性，并且可在吡唑環上進行取代基的多方位變化。而吡唑-4-甲酰胺類殺菌劑又是這一品種中種類較多的一類。呋吡菌胺是最先報道的此類殺菌劑，由日本住友化學公司研制并開發。該殺菌劑對水稻紋枯病防效優良，于1996年首先在日本取得登記，并于1997年上市。隨后，以此為模板合成了一系列吡唑酰胺類化合物。聯苯吡菌胺(Bixafen)是近期報道的吡唑酰胺類殺菌劑。該類殺菌劑由拜耳公司發現并開發，于2006年公開。它是琥珀酸脫氫酶抑制劑，主要用于葉斑病和葉銹病的防治，并有望成為殺菌劑抗性治理的重要品種。目前已經在英國獲得首個全球登記批準，預計拜耳將在明年推出該活性成分與丙硫菌唑的混劑。該產品主要用于防治冬小麥的葉枯病、葉銹菌和大麥的云紋病菌、網斑病菌。拜耳表示，它與丙硫菌唑的混劑具有“無與倫比”、長效、廣譜的病害防治效果。該混劑對植物生理有積極地作用，可增強抗逆性，提高產量；結合了一個專利乳劑配方和葉面防護，可以改善作物覆蓋率和耐雨性。但是該類殺菌劑所帶來的問題仍然存在。傳統農藥劑型以乳油、可濕性粉劑、粉劑和顆粒劑為主，伴隨著農藥新劑型的研制與開發，未來會朝向水劑、水乳劑及微乳劑等方向發展，從這一發展趨勢上來講，這就對即將開發成功的新農藥分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及與環境友好，同時還希望藥物分子具有一定的水溶性，如果藥物分子具有良好的水溶性就可以配成水劑直接使用，這樣既可以降低生產成本又可減少藥物分子配成某種制劑時需要加入大量溶劑、表面活性劑、助劑及滲透劑等所帶來的環境污染。從這方面來講，藥物分子良好的水溶性是有很重要的意義的。同時，具有一定水溶性和脂溶性的藥物分子，也是藥物有效穿過生物膜所必須的。藥物無論是表皮吸收還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學特性，它從高濃度的區域擴散到低濃度的區域，跨過細胞膜進入到循環系統。所有的生物膜含有脂類作為主要成份。生物膜結構中起主導作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的鏈端結構，并且，在大多數情況下，兩條高度疏水的碳氫鏈。生物膜具有雙層結構，親水鏈端結構面向兩側的水相區域。非常親水的藥物無法穿過生物膜的脂質層而非常疏水性的藥物因為相似相溶的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內部的細胞質。本專利技術的目的是從藥物分子本身的結構出發，以聯苯吡菌胺(Bixafen)為先導化合物，利用衍生合成和活性亞結構拼接的農藥設計合成方法，在非作用靶點位置引入親水的二胺基團，從而改善它們的親水性，使其水溶——油溶達到一個新的更好的平衡，從而提高靶標生物對它們的吸收效率，減少生物體外的損失。改造后得到的新型化合物都具有這樣的結構特點：它們的分子中一部分具有親油性(疏水性強的原分子主體部分)，另一部分具有親水性(一個在生理PH條件下質子化形式存在的一級，二級，或三級氨基團)。這樣的水溶-油溶的平衡是藥物有效穿過生物膜所必須的【SusanMilosovich，etal.J.Pharm.Sci.，82，227(1993)】。因此，它們分子中親水性部分會與細胞膜外側的磷酸堿基鍵合形成藥物的高濃度區，其與細胞膜內部形成的濃度差會推動這些藥物分子進入細胞膜；而當這些藥物分子進入細胞膜以后，其親水性部分就會推動藥物穿過細胞膜內層進入細胞質，最終到達作用靶點。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供聯苯吡菌胺類衍生物及其鹽的合成方法，該類化合物具有優異的殺菌活性。聯苯吡菌胺類衍生物及其鹽的化學結構通式如下(I和II系列)所示，部分具體的化學結構式表示見表1和表2：其中：n＝0，1，2，3，4，5...或(CH2)n代表帶有支鏈的烷基；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊酸根，對甲苯磺酸根，硫酸氫根，或其他負離子。R1代表1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2選自如下結構：本專利技術較為優選的化合物為：n＝1～4；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊酸根，對甲苯磺酸根，硫酸氫根，或其他負離子；R1，R2選自H，C1-C4烷基或R1＝R2選自如下結構：本專利技術的通式化合物(I，II)如下方法制備：反應途徑如下：將制得的聯苯吡菌胺與(n+1)-(二烷基)氨基-1-氯代物(制備得到)，在適宜的溶劑中，溫度為0℃到沸點下反應1-24小時制得產物(I)。溶劑可為二氧六環，苯，甲苯，乙酸乙酯，THF，丙酮，正己烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷等。加入堿性物質，如氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀等對反應有利。產物(I)與稀酸YH，可以將產物(I)溶于適宜的溶劑中，加入稀酸YH，溫度為0℃到沸點下反應1-24小時制得產物(II)。溶劑可為二氧六環，苯，甲苯，乙酸乙酯，THF，丙酮，正己烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷等。本專利技術還可以用表1、表2中列出的化合物來說明，但并不限定本專利技術。表1：部分如通式I所示的本專利技術化合表2：部分如通式II所示的本專利技術化合物本專利技術的通式(I，II)化合物具有良好的殺菌活性，能很好預防植物病菌的侵害。同現有同類化合物相比，該類化合物表現出更好的水溶性和抗病活性。本專利技術還包括以通式(I，II)化合物為活性組分的殺菌劑組合物。該殺菌劑組分中活性組分的重量百分含量為1-99％。該殺菌劑組合物中還包括農業上可接受的載體。本專利技術的通式(I，II)化合物及其做為活性組分的殺菌劑組合物可以制成多種制劑使用，尤其是通式(II)，可以直接配成水劑使用，既減少了使用有機溶劑對環境的污染，又更利于植物的吸收和傳導。在這些組合物中，也可以加入液體或固體載體，并加入適量的表面活性劑來配合施用。本專利技術的通式(I，II)化合物作為殺菌劑劑既可以單獨使用也可以配合其它已知的殺菌劑、殺蟲劑、植物生長調節劑或肥料一起混合使用。應明確的是在本專利技術權利要求范圍內，可根據需要進行各種改動和變換。具體實施方式下列實施例和生測試驗結果可進一步用來說明本專利技術的化合物的預防植物病菌的侵害，但不意味著限制本專利技術。合成實施例目標化合物的制備1、本專利技術所示的通式I的合成-----以TM-3為例向50mL圓底燒瓶中加入0.12g(2.9mmol)60％的氫化鈉和20mL經過脫水本文檔來自技高網...

【技術保護點】
聯苯吡菌胺類衍生物及其鹽，如通式(I，II)所示：?其中：?n＝0，1，2，3，4，5...或(CH2)n代表帶有支鏈的烷基；Y代表Cl?，Br?，F?，I?，AcO?，乙酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊酸根，對甲苯磺酸根，硫酸氫根，或其他負離子。R1代表1?6個碳原子的烷基、1?6個碳原子的烷氧基、1?6個碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1?6個碳原子的烷基、1?6個碳原子的烷氧基、1?6個碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2選自如下結構：?。FSA00000910507000011.tif,FSA00000910507000012.tif

【技術特征摘要】
1.聯苯吡菌胺類衍生物，如通式(I)和通式(II)所示：式中代表亞烷基，n＝0，1，2，3，4；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊酸根，對甲苯磺酸根，硫酸氫根；R1代表1～6個碳原子的烷基；R2代表1～6個碳原子的烷基；或通式(I)和通式(II)中的N、R1、R2可以共同構成如下結構：2.權利要求1所述化合物，其特征在于，通式(I)和通式(II)中：n＝1～4；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄒小毛，丁會娟，單鵬程，劉俊，傅翠蓉，黃純，楊亞喆，王鑫，
申請(專利權)人：南開大學，
類型：發明
國別省市：