一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術涉及醫藥技術領域，具體涉及一類具有以下化學結構通式的新的氮唑醇類抗真菌化合物以及制備方法與應用。其中R選自烷基、鹵素、硝基或氰基。本發明專利技術的化合物對各種淺部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，與現有臨床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒性、抗真菌譜廣等優點，可用于制備抗真菌藥物。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，具體地說，是一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和在抗真菌領域的應用。
技術介紹
當今社會，隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑的大量應用，器官移植和創傷性診療措施的廣泛開展，深部真菌感染的發病率和病死率呈顯著上升趨勢，防治工作已成為重要的臨床課題。三唑類藥物是臨床應用最為廣泛的一類新型抗真菌藥物，如氟康唑、酮康唑和沃立康唑等，但也由于此類抗真菌藥物在各類患者中的長期大量使用，使得真菌的耐藥性問題日益突出，因此設計合成新的抗真菌藥物已成為研究中的熱點，尤其是氟康唑衍生物的合成。中國專利2014102173842公開了一種含硫氮唑類抗真菌化合物，該類化合物也同樣具有三氮唑結構。本領域技術人員知曉，三唑類化合物3位C原子右側連接基團對整個分子的理化性質、分子的藥代動力學性質均有較大影響，不同結構的連接基團可能具有不同甚至相反的藥理活性。而關于本專利技術的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-烯丙基胺基(取代芐基二硫代甲酯基)-]-2-醇類化合物及其抗真菌活性，目前還未見報道。
技術實現思路
本專利技術的目的是針對現有技術中的不足，提供一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物。本專利技術的再一的目的是，提供如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的制備方法。本專利技術的另一的目的是，提供如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的用途。為實現上述目的，本專利技術采取的技術方案是：一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物結構通式為：其中R選自：i.鹵素；所述鹵素選自F、Cl或Br，可位于芳環的鄰、間或對位，為單取代；ii.烷基；所述烷基為1-4個碳原子的烷基，取代基可位于芳環的鄰、間、對位，為單取代；iii.硝基；所述硝基位于芳環的間位，為單取代；或iv.氰基；所述氰基位于芳環的鄰、間或對位，為單取代。優選地，所述取代基R選自：鹵素；所述鹵素選自F、Cl或Br，可位于芳環的鄰、間或對位，為單取代。優選地，所述取代基R選自：烷基；所述烷基為1-4個碳原子的烷基，取代基可位于芳環的鄰、間、對位，為單取代。優選地，所述取代基R選自：硝基；所述硝基位于芳環的間位，為單取代。優選地，所述取代基R選自：氰基；所述氰基位于芳環的鄰、間或對位，為單取代。優選地，所述取代基R選自：為實現上述第二個目的，本專利技術采取的技術方案是：如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的制備方法，包括如下步驟：a)化合物1與氯乙酰氯反應生成化合物2；b)化合物2與三氮唑反應生成化合物3；c)化合物3與碘化三甲基氧硫反應生成化合物4；d)化合物4與烯丙胺反應生成化合物5；e)取代溴芐和CS2冰浴反應，再加入化合物5反應，得目標化合物6。所述化合物1-6及反應路線如下：優選地，所述制備方法的具體步驟如下：a)化合物1與氯乙酰氯在無水三氯化鋁存在的條件下發生付克反應生成化合物2；b)化合物2與三氮唑，氯化三乙基芐基銨(TEBA)和碳酸鉀在CH2Cl2中0-5℃反應5小時，接著在室溫反應12小時，生化合物3；c)化合物3與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應生成化合物4；d)化合物4與烯丙胺在乙醇中加熱反應生成化合物5；e)取代溴芐和CS2冰浴反應10分鐘，再加入化合物5室溫反應，得目標化合物6。更優地，所述步驟e)制備方法如下：e)在20ml茄型瓶加入取代溴芐0.6mmol與二硫化碳91.37mg(1.2mmol)，冰浴攪拌10分鐘，然后加入1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-烯丙基-2-醇88.29mg(0.3mmol)，攪拌，恢復至室溫后繼續反應，9小時后反應結束，柱層析純化得目標化合物。為實現上述第三個目的，本專利技術采取的技術方案是：如上任一所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物在制備抗真菌藥物中的應用。優選地，所述真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、犬小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌。本專利技術還提供一種抗真菌藥物組合物，包含治療有效量的一種或多種如上任一所述化合物，并含有常規藥用賦形劑、載體或稀釋劑。本專利技術還提供如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物在藥學上可接受的鹽。所述藥學上可接受的鹽是有機酸鹽或無機酸鹽；其中無機酸包括：鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸；有機酸包括：乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸。鹽類的制備方法可用本領域常規手段制備，如用含有酚羥基的化合物與等摩爾量的堿如NaOH反應制備鈉鹽；用含有酚羥基的化合物與磷酸反應制備磷酸鹽等。本專利技術還提供如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的消旋體、R型或S型異構體。本專利技術優點在于：本專利技術的化合物通過藥理實驗證明對深部真菌具有良好的抗真菌效果，與現有臨床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒性、抗真菌譜寬等優點，可用于制備新的抗真菌藥物。具體實施方式下面結合具體實施方式，進一步闡述本專利技術。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本專利技術的范圍。此外應理解，在閱讀了本專利技術公開的內容之后，本領域技術人員可以對本專利技術作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。實施例1本專利技術化合物的制備本專利技術化合物的制備反應路線如下：第一步，合成中間體4：第二步，合成中間體5：第三步，合成目標化合物6：具體地，上述制備方法中涉及的具體化合物的制備如下：(1)制備2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮(中間體2)間二氟苯與氯乙酰氯在無水三氯化鋁存在的條件下發生付克反應生成2-氯-2’,4’二氟苯乙酮(2)。(2)制備2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮(中間體3)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮與三氮唑，氯化三乙基芐基銨(TEBA)和碳酸鉀在CH2Cl2中0-5℃反應5小時，接著在室溫反應12小時，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮(3)。(3)制備1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸鹽(中間體4)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮與碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-環本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物結構通式為：其中R選自：i.鹵素，所述鹵素選自F、Cl或Br，位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代；ii.烷基，所述烷基為1?4個碳原子的烷基，位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代；iii.硝基，所述硝基位于芳環的間位，為單取代；或iv.氰基，所述氰基位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代。

【技術特征摘要】
1.一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌
化合物結構通式為：
其中R選自：
i.鹵素，所述鹵素選自F、Cl或Br，位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代；
ii.烷基，所述烷基為1-4個碳原子的烷基，位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代；
iii.硝基，所述硝基位于芳環的間位，為單取代；或
iv.氰基，所述氰基位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代。
2.根據權利要求1所述的烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
選自：
鹵素，所述鹵素選自F、Cl或Br，位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代。
3.根據權利要求1所述的烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
選自：
烷基，所述烷基為1-4個碳原子的烷基，位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代。
4.根據權利要求1所述的烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
選自：
硝基，所述硝基位于芳環的間位，為單取代；或
氰基，所述氰基位于芳環的鄰位、間位或對位，為單取代。
5.根據權利要求1所述的烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
選自如下：
6.權利要求1-5任一所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的制備方法，其特征在于，包
括如下步驟：
a)化合物1與氯乙酰氯反應...

【專利技術屬性】
技術研發人員：倪瑾，蔡建明，高福，張治強，付奔，黃蕾，
申請(專利權)人：中國人民解放軍第二軍醫大學，
類型：發明
國別省市：上海;31