鐵調素模擬肽及其用途制造技術

本文描述了可用于治療受試者與鐵調素活性相關的疾病的化合物和方法，該疾病諸如但不限于鐵代謝、β地中海貧血、血色素沉著、鐵過載性貧血、酒精性肝臟疾病或慢性丙型肝炎的疾病。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請的交叉引用該申請要求2014年4月7日遞交的美國臨時申請號61/976,489和2014年12月1日遞交的美國臨時申請號62/085,817的優先權,這些申請分別通過引用的方式全部結合于本文中。
技術介紹
鐵調素(肝臟所產生的一種肽激素)是鐵代謝的調節器并且控制將鐵從鐵儲備或飲食傳遞至紅細胞，用于結合至人或其他哺乳動物的血紅蛋白中。鐵調素通過結合至鐵出口通道鐵轉運蛋白并使其內化和降解來發揮作用。當鐵調素從細胞表面去除鐵轉運蛋白時，防止了從體內細胞儲備或腸內飲食內容轉移鐵。人類鐵調素為25-氨基酸肽(Hep25)。參見Krause等人(2000)FEBSLett480：147-150和Park等人(2001)JBiolChem276：7806-7810,它們通過引用將全部內容結合于本文中，并且，例如針對Hep25的序列。鐵調素的生物活性25-氨基酸形式的結構為具有形成4個二硫鍵的8個半胱氨酸的發夾結構，如Jordan等人(2009)JBiolChem284：24155-67所述,其通過引用將全部內容結合于本文中，并且例如，針對關于序列的結構和其他信息。已示出N端區要求鐵調節功能，并且缺失5個N端氨基酸殘基導致了鐵調節功能喪失(Nemeth等人(2006)Blood107：328-33)。該發現已導致設計類藥鐵調素模擬肽(Preza等人ClinInvest.2011；121(12)：4880–4888)。因為鐵缺乏或鐵過量均導致疾病，所以為了維持生理可接受范圍內的鐵儲備，鐵調素水平變化。當鐵調素水平異常低時，通過鐵轉運蛋白的鐵轉移相應地高。因此來自飲食的鐵吸收未受限制，從而可能發生導致細胞損壞和器官衰竭的嚴重鐵過載。相反，當鐵調素水平異常高，對傳遞至發生紅細胞的鐵的限制能夠導致紅細胞生成的降低，從而最終導致貧血。鐵調素模擬肽在多種不同血液學和新陳代謝疾病方面具有潛在的用途，在這些疾病中，鐵調素水平異常低，包括鐵過載性貧血和遺傳性血色素沉著。鐵過載性貧血(諸如β地中海貧血和骨髓增生異常綜合征)的特點在于促成嚴重貧血并且還導致鐵調素生產降低的無效紅細胞生成的存在，引起嚴重的鐵過載。來自鐵過載的并發癥為這些患者的發病率和死亡率的主要原因。鐵調素缺乏為非輸血患者的鐵過載的主要原因，并且促成輸血患者的鐵過載。針對這些患者的鐵過載的當前治療為鐵螯合，鐵螯合非常惱人，有時無效并且伴有經常的副作用。此外，異常低鐵調素水平與其他鐵過載疾病諸如遺傳性血色素沉著或慢性肝臟疾病相關聯。遺傳性血色素沉著(HH)是基因鐵過載疾病，其主要由鐵調素缺乏導致或由于鐵調素阻抗非常罕見。這使得從飲食過度地吸收鐵并且發展成鐵過載。HH的臨床表現可以包括肝臟疾病(肝硬化、肝細胞癌)、糖尿病以及心臟衰竭。當前，HH的唯一治療是定期放血，其非常有效，但是對患者來說非常難以承受。鐵調素模擬肽還可以用于調節疾病中紅細胞生成的速率，其中，異常加速紅細胞生成存在，諸如紅細胞增多。使用鐵調素模擬肽用于治療這樣的疾病需要化合物，這些化合物在給予(給藥)之后在產生鐵調素活性方面活性高，但是不夠穩定和可溶到適當地針對給藥而被配制。依然需要治療這樣的病癥的化合物。本文所公開的實施方式滿足這些需要和其他需要。
技術實現思路
本文所公開的實施方式提供了具有化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1為-S-Z1；-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3，其中：Z1為取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基為支鏈或非支鏈的；Z2為取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基為支鏈或非支鏈的；Z3為取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基為支鏈或非支鏈的。在一些實施方式中，化合物為化合物2或其藥學上可接受的鹽：在一些實施方式中，化合物為化合物3或其藥學上可接受的鹽：在一些實施方式中，化合物為化合物4或其藥學上可接受的鹽：在一些實施方式中，提供了具有化學式II的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R1為H，-S-Z1；-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3,R2和R3各自獨立地為可選取代C4-C7烷基、D-精氨酸、D-異亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、蘇氨酸、D-蘇氨酸、賴氨酸、D-賴氨酸、纈氨酸、D-纈氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修飾的精氨酸(其中胍基被修飾或被取代)、正亮氨酸、正纈氨酸、β高異亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-異亮氨酸；R4為Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的負電荷；R5為CR6R7、芳基或雜芳基；B不存在或形成5至7元環；以及q為0至6，其中，當R5芳基或雜芳基時則q為1并且B不存在；Z1為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z2為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z3為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；R6和R7各自獨立地為H、鹵代基、可選取代C1-C3烷基或鹵代烷基，條件是當R1為H，該化合物不是化合物1。在一些實施方式中，化合物為具有化學式II-A、II-B或II-C的化合物或其藥學上可接受的鹽：在一些實施方式中，提供了具有化學式III的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R1為H、-S-Z1、-Z2、-SH、-S-C(＝O)-Z3或-C(＝O)-Z3R2和R3各自獨立地為可選取代C4-C7烷基、D-精氨酸、D-異亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、蘇氨酸、D-蘇氨酸、賴氨酸、D-賴氨酸、纈氨酸、D-纈氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修飾的精氨酸(其中胍基被修飾的或被取代)、正亮氨酸、正纈氨酸、β高異亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-異亮氨酸；R4為Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的負電荷；B不存在或形成5至7元環；以及Z1為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z2為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z3為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；條件為當R1為H,化合物不是化合物1。在一些實施方式中，化合物或其藥學上可接受的鹽具有化學式III-Aa的化學式，具有針對化學式III定義的變量。在一些實施方式中，化合物為具有化學式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，羰基與6元環在Ca、Cb或Cc處形成鍵，并且具有針對化學式III定義的變量。在一些實施方式中，化合物為具有化學式V的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，羰基與5元環在Cd或Ce處形成鍵，并且具本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1為?S?Z1、?Z2、?SH、?C(＝O)?Z3或?S?C(＝O)?Z3，其中：Z1為取代的或未取代的C1?C18烷基或C1?C18烯基，其中，所述C1?C18烷基或C1?C18烯基為支鏈或非支鏈的；Z2為取代的或未取代的C1?C18烷基或C1?C18烯基，其中，所述C1?C18烷基或C1?C18烯基為支鏈或非支鏈的；Z3為取代的或未取代的C1?C18烷基或C1?C18烯基，其中，所述C1?C18烷基或C1?C18烯基為支鏈或非支鏈的。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.04.07 US 61/976,489;2014.12.01 US 62/085,8171.一種化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1為-S-Z1、-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3，其中：Z1為取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基，其中，所述C1-C18烷基或C1-C18烯基為支鏈或非支鏈的；Z2為取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基，其中，所述C1-C18烷基或C1-C18烯基為支鏈或非支鏈的；Z3為取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基，其中，所述C1-C18烷基或C1-C18烯基為支鏈或非支鏈的。2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-S-Z1。3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z1為取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。4.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為Z2。5.根據權利要求1或4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z2為取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。6.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-S-C(＝O)-Z3。7.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-C(＝O)-Z3。8.根據權利要求1、6或7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z3為取代的或未取代的C1-C4烷基。9.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有化合物2的化學式或其藥學上可接受的鹽：10.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有化合物3的化學式或其藥學上可接受的鹽：11.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有化合物4的化學式或其藥學上可接受的鹽：12.一種藥物組合物，包括根據權利要求1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。13.一種治療受試者的或有需要的受試者的鐵代謝、β地中海貧血、血色素沉著、鐵過載性貧血、酒精性肝臟疾病或慢性丙型肝炎的疾病的方法，包括向所述有需要的受試者給予根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。14.一種治療受試者的鐵代謝、β地中海貧血、血色素沉著、鐵過載性貧血、酒精性肝臟疾病或慢性丙型肝炎的疾病的方法，包括向有需要的受試者給予根據權利要求1-11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據權利要求12所述的藥物組合物。15.根據權利要求13所述的方法，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽被給予所述受試者并且被轉換為化合物1的化合物或其藥學上可接受的鹽，16.一種具有化學式II的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R1為H、-S-Z1、-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3，R2和R3各自獨立地為可選取代的C4-C7烷基，D-精氨酸、D-異亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、蘇氨酸、D-蘇氨酸、賴氨酸、D-賴氨酸、纈氨酸、D-纈氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸，其中胍基被修飾或被取代的修飾的精氨酸，正亮氨酸、正纈氨酸、β高異亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-異亮氨酸；R4為Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的負電荷；R5為CR6R7、芳基或雜芳基；B不存在或形成5至7元環；以及q為0至6,其中，當R5為芳基或雜芳基則q為1并且B不存在；Z1為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z2為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中所述C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z3為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中所述C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；R6和R7各自獨立地為H、鹵代基、可選取代的C1-C3烷基或鹵代烷基，條件是當R1為H，所述化合物不是化合物1。17.根據權利要求14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物為具有化學式II-A、II-B或II-C的化合物：18.根據權利要求16或17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為H、-S-Z1或-C(＝O)-Z3。19.根據權利要求18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z1為取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。20.根據權利要求18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z3為取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。21.一種具有化學式III的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R1為H、-S-Z1、-Z2、-SH、-S-C(＝O)-Z3或-C(＝O)-Z3R2和R3各自獨立地為可選取代的C4-C7烷基、D-精氨酸、D-異亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、蘇氨酸、D-蘇氨酸、賴氨酸、D-賴氨酸、纈氨酸、D-纈氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、其中胍基被修飾或被取代的修飾的精氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、β高異亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-異亮氨酸；R4為Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的負電荷；B不存在或形成5至7元環；以及Z1為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z2為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；Z3為取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，所述C1-C18烷基為支鏈或非支鏈的；條件是當R1為H時，所述化合物不是化合物1。22.根據權利要求21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有化學式III-A的化學式：23.根據權利要求16或17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5為CR6R7。24.根據權利要求23所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6和R7為H。25.根據權利要求23所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6為H并且R7為鹵代基、可選替代的C1-C3烷基或鹵代烷基。26.根據權利要求16或17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5為芳基或雜芳基。27.根據權利要求26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5為苯基。28.根據權利要求16至27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2和R3為29.根據權利要求16至27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2和R3為30.根據權利要求16至27中任一項所述的化合物或其藥學上可接...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吉恩·斯科特·瑪魯特卡，
申請(專利權)人：摩堅瑟生物技術股份有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US