匹杉瓊馬來酸鹽的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及抗腫瘤藥物匹杉瓊馬來酸鹽的一種制備方法，所述方法包括以下步驟：i)將化合物5(6,9-雙[2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮)在二氯甲烷(DCM)和三氟乙酸(TFA)中進(jìn)行脫Boc保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；ii)步驟i)得到的反應(yīng)液用馬來酸乙醇溶液進(jìn)行酸交換反應(yīng)，過濾得到匹杉瓊馬來酸鹽粗品。該方法不僅簡化了操作工序，大大縮短了反應(yīng)時間，提高了生產(chǎn)效率，而且能夠很好地控制和除去雜質(zhì)，尤其是對人體有著潛在嚴(yán)重危害的基因毒雜質(zhì)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，涉及抗腫瘤藥物匹杉瓊馬來酸鹽的一種制備方法。
技術(shù)介紹
匹杉瓊馬來酸鹽(Pixantronedimaleate)是一種抗腫瘤藥物，于2012年在歐洲批準(zhǔn)上市，用于多次復(fù)發(fā)或難治的進(jìn)展性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤(NHL)成人患者的單藥治療。其藥物分子的化學(xué)名為6,9-雙[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮二馬來酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：匹杉瓊馬來酸鹽的制備方法最早報道于國際申請WO92/15300A1，合成路線為：該方法將雙氟中間體(2)與乙二胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到匹杉瓊游離堿(3)后，再與馬來酸成鹽制得匹杉瓊馬來酸鹽(1)。該方法的缺陷在于：1)游離堿(3)不穩(wěn)定，在溶液中會很快地降解成環(huán)化化合物3a和3b；2)匹杉瓊游離堿(3)易溶于水，難以用有機溶劑提取和分離，給后續(xù)純化造成很大不便；3)匹杉瓊游離堿(3)經(jīng)處理后通常呈油狀物，不利于進(jìn)行工藝操作和質(zhì)量控制。中國專利申請CN1145028A報道了高純度匹杉瓊馬來酸鹽的制備方法，合成方法為：該方法將雙氟中間體(即6,9-雙氟-苯并[g]異喹啉-5,10-二酮，2)與單側(cè)Boc保護(hù)的乙二胺(4)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到中間體(5)，將(5)在二氯甲烷和三氟乙酸中反應(yīng)制備匹杉瓊?cè)宜猁}(6)，反應(yīng)完用乙醇稀釋后真空濃縮，殘余油狀物重新用乙醇稀釋并再次濃縮。殘余物中加水，用KOH溶液調(diào)pH至4.2，過濾后與馬來酸水溶液混合，用KOH調(diào)pH至3.4，反應(yīng)40小時，過濾得到匹杉瓊馬來酸鹽粗品。粗品在水中懸浮后加熱到50℃，再在室溫下攪拌16小時后得到匹杉瓊馬來酸鹽純品。該方法具有如下缺陷：1)制備中間體(5)的親核取代反應(yīng)以NMP為溶劑，該溶劑沸點高達(dá)205℃，在后處理中不易除去，且NMP作為含氮溶劑，不利于工業(yè)化生產(chǎn)時對廢液的處理；2)親核取代反應(yīng)結(jié)束得到中間體(5)的粗品后，還需通過重結(jié)晶對其進(jìn)一步純化，增加了操作工序，給工業(yè)生產(chǎn)帶來不便的同時還影響了收率；3)將中間體(5)脫保護(hù)后，需要兩次加入乙醇稀釋后再對反應(yīng)液進(jìn)行濃縮以去除反應(yīng)溶劑和脫保護(hù)所用的酸等雜質(zhì)，而脫保護(hù)產(chǎn)物匹杉瓊?cè)宜猁}(6)在酸中易降解生成基因毒雜質(zhì)PSQ-IMP1(由兩個互為位置異構(gòu)體、無法通過HPLC區(qū)分的雜質(zhì)PSQ-IMP1a和PSQ-IMP1b組成)，反復(fù)的濃縮過程所造成的高濃度酸環(huán)境將加速該雜質(zhì)的產(chǎn)生和富集，其在后續(xù)的酸交換成鹽及結(jié)晶純化步驟中均不能得到有效控制，而且這些基因毒性雜質(zhì)由于結(jié)構(gòu)與匹杉瓊馬來酸鹽結(jié)構(gòu)很接近，用常規(guī)的重結(jié)晶等手段無法徹底去除，從而影響了終產(chǎn)品的純度及安全性；由于基因毒雜質(zhì)可能對人體DNA產(chǎn)生破壞作用而成為潛在的體內(nèi)誘變劑或致癌劑，因此，在脫保護(hù)產(chǎn)物已經(jīng)接近藥物分子終產(chǎn)品的情況下，基因毒雜質(zhì)的引入將使后續(xù)純化難度大大增加并嚴(yán)重影響終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。基于上述原因，即使如CN1145028A附圖4所聲稱的其制備的匹杉瓊馬來酸鹽純度可以達(dá)到99.285％，但其基因毒性雜質(zhì)含量仍然超過0.7％，作為藥品而言其在純度和質(zhì)量上仍是不合格的；4)脫保護(hù)完成后，需用KOH水溶液對反應(yīng)液pH值進(jìn)行精確調(diào)節(jié)并過濾后，再加入馬來酸水溶液進(jìn)行酸交換成鹽；成鹽反應(yīng)結(jié)束后，還需用KOH水溶液再次對反應(yīng)液pH值進(jìn)行反向精確調(diào)節(jié)，如此操作不僅繁瑣不便，降低生產(chǎn)效率，而且前后反應(yīng)液中pH值的頻繁變化也不可避免地導(dǎo)致了雜質(zhì)(主要是PSQ-IMP2，該雜質(zhì)也由兩個互為位置異構(gòu)體、無法通過HPLC區(qū)分的雜質(zhì)PSQ-IMP2a和PSQ-IMP2b組成，也具有一定的基因毒性)的增加；5)將匹杉瓊馬來酸鹽粗品用50℃的水重結(jié)晶，然而馬來酸鹽在熱水中不穩(wěn)定，因此用熱水作為重結(jié)晶溶劑，將增加終產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量；6)反應(yīng)時間和操作時間長，其中脫保護(hù)反應(yīng)需16小時，酸交換成鹽后調(diào)節(jié)pH至3.4后需在室溫攪拌40小時，用水重結(jié)晶時需加熱至50℃1小時后降至室溫再攪拌16小時，整個制備過程耗時過長達(dá)72小時，不僅操作效率低，也加劇了產(chǎn)物的降解和雜質(zhì)的富集，從而對藥物質(zhì)量造成影響。盡管該方法聲稱其提供了高純度匹杉瓊馬來酸鹽的制備方法，制備得到純度達(dá)99.285％的產(chǎn)品，但本專利技術(shù)人按照其實施例中的方法多次重復(fù)，均無法重現(xiàn)該結(jié)果，所能得到的最好的產(chǎn)品純度也只有95％左右，所得產(chǎn)品的基因毒性雜質(zhì)含量非常高，完全不能作為藥品使用。因此，仍然需要尋找既操作簡便、適合工業(yè)化大生產(chǎn)，又能大大降低終產(chǎn)品中的基因毒性雜質(zhì)的含量，提供制備符合藥用的匹杉瓊馬來酸鹽的新方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人經(jīng)過大量試驗研究，開發(fā)出了一種匹杉瓊馬來酸鹽的優(yōu)化的制備方法，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，不僅簡化了操作工序，大大縮短了反應(yīng)時間，提高了生產(chǎn)效率，而且能夠很好地控制和除去雜質(zhì)，尤其是對人體有著潛在嚴(yán)重危害的基因毒雜質(zhì)，因此在保證反應(yīng)收率的基礎(chǔ)上制備得到了高純度和高質(zhì)量的匹杉瓊馬來酸鹽，從而完成了本專利技術(shù)。本專利技術(shù)提供了一種高純度的匹杉瓊馬來酸鹽(1)的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：i)將化合物5(6,9-雙[2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮)在二氯甲烷(DCM)和三氟乙酸(TFA)中進(jìn)行脫Boc保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；ii)步驟i)得到的反應(yīng)液用馬來酸乙醇溶液進(jìn)行酸交換反應(yīng)，過濾得到匹杉瓊馬來酸鹽粗品。其中，步驟i)結(jié)束后無需對反應(yīng)液進(jìn)行任何后處理，也無需將反應(yīng)產(chǎn)物匹杉瓊?cè)宜猁}分離出來，直接向反應(yīng)完成后的反應(yīng)液中加入馬來酸乙醇溶液進(jìn)行步驟ii)的酸交換反應(yīng)；步驟ii)結(jié)束后也無需對所得反應(yīng)液進(jìn)行任何后處理，直接將酸交換得到的匹杉瓊馬來酸鹽粗品從反應(yīng)液中過濾出來。根據(jù)本專利技術(shù)的一個實施方式，步驟i)如下進(jìn)行：將化合物5溶于二氯甲烷溶劑中，加入三氟乙酸，直至化合物5反應(yīng)完全，得反應(yīng)液1。其中，所述反應(yīng)的適宜反應(yīng)溫度沒有特殊限制，只要可以進(jìn)行脫Boc保護(hù)反應(yīng)即可，例如可以為室溫，例如約10至約30℃，優(yōu)選約20至約30℃，更優(yōu)選約20至約25℃；優(yōu)選在攪拌的情況下加入三氟乙酸；優(yōu)選以滴加的方式加入三氟乙酸；所述三氟乙酸與化合物5的摩爾比為約10-30:1，優(yōu)選約10-20:1，更優(yōu)選約15:1；所述二氯甲烷的用量沒有特殊限制，以能夠完全溶解化合物5且不會使反應(yīng)液過于黏稠為宜，一般為化合物5的約8至約20倍(ml/g)，優(yōu)選為化合物5的約10倍(ml/g)；可用本領(lǐng)域常規(guī)檢測手段來確定化合物5是否反應(yīng)完全，例如可采用薄層層析法(TLC)檢測，也可采用HPLC法檢測。根據(jù)本專利技術(shù)的一個實施方式，步驟ii)如下進(jìn)行：向步驟i)所得的反應(yīng)液1中加入馬來酸乙醇溶液，攪拌反應(yīng)完全后過濾，得匹杉瓊馬來酸鹽粗品。其中，所述反應(yīng)的適宜反應(yīng)溫度沒有特殊限制，例如可以為室溫，例如約10至約30℃，優(yōu)選約20至約30℃，更優(yōu)選約20至約25℃；優(yōu)選在攪拌的情況下向反應(yīng)液1中加入所述馬來酸乙醇溶液；所述馬來酸乙醇溶液的濃度可以為0.1-1.5mol/L，優(yōu)選為0.3-1.0mol/L，更優(yōu)選為0.5mol/L；加入的所述馬來酸乙醇溶液中馬來酸的總用量與步驟i中化合物5的摩爾比可以本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種制備匹杉瓊馬來酸鹽的方法，所述方法包括：i)將化合物5在二氯甲烷和三氟乙酸中進(jìn)行脫Boc保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；ii)步驟i)得到的反應(yīng)液用馬來酸乙醇溶液進(jìn)行酸交換反應(yīng)，過濾得到匹杉瓊馬來酸鹽粗品。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種制備匹杉瓊馬來酸鹽的方法，所述方法包括：i)將化合物5在二氯甲烷和三氟乙酸中進(jìn)行脫Boc保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；ii)步驟i)得到的反應(yīng)液用馬來酸乙醇溶液進(jìn)行酸交換反應(yīng)，過濾得到匹杉瓊馬來酸鹽粗品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟i)如下進(jìn)行：將化合物5溶于二氯甲烷溶劑中，加入三氟乙酸，直至化合物5反應(yīng)完全，得反應(yīng)液1；優(yōu)選地，在步驟i)中，反應(yīng)溫度為室溫，例如10至30℃，優(yōu)選20至30℃，更優(yōu)選20至25℃；優(yōu)選地，在步驟i)中，三氟乙酸與化合物5的摩爾比為10-30:1，優(yōu)選10-20:1，更優(yōu)選15:1；優(yōu)選地，在步驟i)中，以ml/g計，二氯甲烷的用量為化合物5的8至20倍，優(yōu)選為化合物5的10倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟ii)如下進(jìn)行：向步驟i)所得的反應(yīng)液1中加入馬來酸乙醇溶液，攪拌反應(yīng)完全后過濾，得匹杉瓊馬來酸鹽粗品；優(yōu)選將過濾得到的匹杉瓊馬來酸鹽粗品用無水乙醇洗滌；優(yōu)選將過濾得到的所述匹杉瓊馬來酸鹽粗品進(jìn)行減壓干燥，所述減壓干燥的溫度優(yōu)選為40至45℃；優(yōu)選地，在步驟ii)中，反應(yīng)溫度為室溫，例如10至30℃，優(yōu)選20至30℃，更優(yōu)選20至25℃；優(yōu)選地，在步驟ii)中，所述馬來酸乙醇溶液的濃度為0.1-1.5mol/L，優(yōu)選為0.3-1.0mol/L，更優(yōu)選為0.5mol/L；優(yōu)選地，在步驟ii)中，加入的所述馬來酸乙醇溶液中馬來酸的總用量與步驟i中化合物5的摩爾比為4-15:1，優(yōu)選為5-10:1，更優(yōu)選為7:1；優(yōu)選地，在步驟ii)中，所述馬來酸乙醇溶液優(yōu)選為馬來酸無水乙醇溶液，并優(yōu)選為臨
\t用前配制；優(yōu)選地，在步驟ii)中，反應(yīng)時間為15-30小時，優(yōu)選17-22小時。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括以下步驟iii)：iii)用二甲基亞砜溶解步驟ii)得到的匹杉瓊馬來酸鹽粗品，向其中滴加乙醇，過濾得到匹杉瓊馬來酸鹽純品。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟iii)如下進(jìn)行：將步驟ii)所得的匹杉瓊馬來酸鹽粗品溶于二甲基亞砜中，滴加乙醇，攪拌后過濾，得匹杉瓊馬來酸鹽純品；優(yōu)選將過濾得到所述匹杉瓊馬來酸鹽純品用無水乙醇洗滌；優(yōu)選將過濾得到的所述匹杉瓊馬來酸鹽純品進(jìn)行減壓干燥，所述減壓干燥的溫度優(yōu)選為40至45℃；優(yōu)選地，進(jìn)行步驟iii)的溫度為室溫，例如10至30℃，優(yōu)選20至30℃，更優(yōu)選20至25℃；優(yōu)選地，在步驟iii)中，以ml/g計，二甲基亞砜的用量為匹杉瓊馬來酸鹽粗品的6-8倍；優(yōu)選地，在步驟iii)中，所述乙醇優(yōu)選為無水乙醇；優(yōu)選地，在步驟iii)中，以ml/ml計，所述乙醇與二甲基亞砜的用量比為1-3:1，優(yōu)選為2:1；優(yōu)選地，在步驟iii)中，所述攪拌的時間為1-2小時。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其包括：i)在20-25℃下，以化合物5為原料，在二氯甲烷溶劑和三氟乙酸中進(jìn)行脫Boc保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后不經(jīng)任何處理直接進(jìn)行下步反應(yīng)；ii)在20-25℃下，向步驟i)得到的反應(yīng)液中加入馬來酸乙醇溶液，保溫反應(yīng)17-22小時，過濾得到匹杉瓊馬來酸鹽粗品；iii)在20-25℃下，將步驟ii)得到的匹杉瓊...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馮鋒，童成，王莉，鄧艷君，王文晶，柴健，俞旭峰，陳鴻翔，翁德英，
申請(專利權(quán))人：海正輝瑞制藥有限公司，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33